Клініко-патогенетичні особливості та оптимізація терапії вірусних гепатитів В і С у наркоспоживачів - Автореферат

Вірусні гепатити (ВГ) у наркоспоживачів є однією з найактуальніших медико-соціальних проблем у багатьох країнах світу, що обумовлено широким розповсюдженням вживання наркотичних речовин серед молодої працездатної частини населення [Соринсон С.Н., 1997; Андрейчин М.А., 2001; Шахгильдян И. В., 2003; Roy K. at al., 2002; Backmund M. at al., 2003; Judd Останнім часом зявляється багато досліджень, які присвячені проблемі ВГ у наркоспоживачів, однак клініко-патогенетичні особливості залишаються недостатньо вивченими [Кожевникова Г. М., 2000; Иванова Г.Ф., 2001, Котов С. В., 2003; Srinivas Cheruvu at al., 2007]. Враховуючи невелику кількість публікацій, що присвячені виявленню особливостей морфологічних змін в печінці при ВГ у наркоспоживачів, та нерідко суперечливі дані сучасної літератури стосовно цього питання [Богомолова И. Н., 2001; Гусев Д. А., 2001; Пермитина М. И., 2001; Бондаренко А. М., 2005], необхідним є зясування патогістологічних змін печінки при ВГ у цієї категорії хворих. Враховуючи деякі загальні механізми формування наркотичної та алкогольної залежності, в останні роки зявились дані про позитивну лікувальну дію у наркоспоживачів, в тому числі при ВГ, препаратів, прямим показанням до застосування яких є алкоголізм і алкогольний абстинентний синдром [Федуняк О. И., 2000; Клячин А. И., 2007]. З огляду на це, потребує вивчення ефективність комплексного лікування з використанням медихроналу при ВГ у наркоспоживачів.

Результати дисертаційної роботи висвітлені у 13 друкованих роботах, з них 7 статей, що розміщені у фахових періодичних виданнях, рекомендованих ВАК України, 5 - у вигляді тез доповідей у збірниках матеріалів наукових конференцій, отримано 1 деклараційний патент.

Обсяг і структура дисертації.

Дисертація викладена на 161 сторінці, її основний текст займає 129 сторінок. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, матеріалу й методів дослідження, 3 розділів власних досліджень, аналізу й узагальнення результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел літератури. Дисертація ілюстрована 45 таблицями, 33 рисунками. Список використаних джерел літератури включає 270 наукових праць, з них кирилицею - 147, іноземних авторів - 123.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження.

Проведено клініко-лабораторне обстеження 201 хворого. Пацієнти були розподілені на групи: 50 наркоспоживачів з гострим гепатитом (ГГ) В і В С та 48 наркоспоживачів з хронічним гепатитом (ХГ) С і В С, яким не проводилась замісна терапія бупренорфіном; 30 хворих з ГГ В і В С та 30 хворих з ХГ С і В С з необтяженим наркологічним анамнезом; 25 наркоспоживачів з ХГ С і В С з мінімальною активністю, які отримували замісну терапію бупренорфіном; 18 наркоспоживачів без ознак гострого та загострення хронічного ВГ (ХВГ) з абстинентним синдромом. Хворі знаходились на лікуванні у міській клінічній лікарні № 21, наркологічному відділенні міської поліклініки №5 та обласному наркологічному диспансері, м. Дніпропетровськ. У дослідження включені наркоспоживачі, які вживали наркотичні препарати більше 2-х років, що підтверджувалось самим хворим і його родичами, виявленням обєктивних ознак вживання наркотичних речовин, імунохроматографічним дослідженням сечі. Переважна більшість наркоспоживачів (91,5 %) вживали кустарно виготовлені препарати опію. Склад хворих основних групп і груп порівняння був подібним за статтю та віком. Обстежено 30 здорових осіб у віці від 18 до 32 років (контрольна група).

Відсутність достовірних відмінностей в тривалості клінічних проявів і біохімічних показників у наркоспоживачів з ГГ В і ГГ В С та ХГ С і ХГ В С, а також відсутність статистичної різниці між групами за етіологією ВГ наркоспоживачів і хворих, які не вживали наркотики, дозволили нам провести аналіз досліджень в обєднаних групах. Розподіл хворих проводився на основі наявності факту вживання наркотичних речовин без урахування етіологічного чиннику ВГ.

Серед 50 наркоспоживачів, хворих на ГГ, чоловіків було 47 (94 %), жінок - 3 (6 %), середній вік склав (24,3±0,8) роки. Хворих на ГГ з необтяженим наркологічним анамнезом було 30. У групі наркоспоживачів з ГГ в 70 % випадків діагностовано гепатит В, в 30 % - гепатит В С. ГГ мав тяжкий перебіг у 56 % наркоспоживачів, середньотяжкий - у 24 % і легкий - у 20 %. Хворі на ГГ з наявністю наркоспоживання були госпіталізовані на (7,9±0,8) день хвороби, а пацієнти з необтяженим наркологічним анамнезом - на (9,3±0,8) день.

В дослідження були включені 48 наркоспоживачів і 30 хворих на ХВГ з необтяженим наркологічним анамнезом. Серед наркоспоживачів з ХВГ чоловіків було 43 (89,6 %), жінок - 5 (10,4 %), середній вік склав (33,5±0,9) роки. За даними анамнезу хворих на ХВГ, перенесений раніше ГГ був у 76 % наркоспоживачів. Анамнез захворювання тривалістю від 1,5 до 5 років документовано у 67 % пацієнтів. В групі наркоспоживачів з ХВГ переважали вірусні мікст-гепатити В С (72,9 %), у 27,1 % наркоспоживачів зареєстровано ХГ С. ХВГ з вираженою активністю спостерігався у 58,4 %, по 20,8 % наркоспоживачів мали помірну та мінімальну активність.

Залежно від призначеного лікування наркоспоживачі з ГГ та ХГ були розділені на групи. Основна група - 27 хворих на ГГ і 22 наркоспоживача з ХГ - додатково до базисної терапії отримувала перорально медихронал по 1 дозі 2 рази на добу з інтервалом 6 годин за 30 хвилин до або 1,5 години після їжі протягом 10 днів. Групу порівняння склали 23 хворих на ГГ і 16 хворих на ХГ, що лікувалися лише базисними засобами.

Для оцінки використання замісної терапії було обстежено 25 наркоспоживачів, хворих на ХГ з мінімальною активністю, які постійно отримували бупренорфін у таблетках для сублінгвального прийому по 4-18 мг 1 раз на добу (основна група). Серед них у 8 хворих (32 %) був ХГ С, а у 17 (68 %) - ХГ В С. Середній вік хворих склав (40,43±1,36) років, чоловіків - 19 (76 %), жінок - 6 (24 %). Тривалість наркоспоживання коливалась від 9 до 28 років та склала (18,7±1,2) років. Першою групою порівняння були 10 наркоспоживачів, хворих на ХГ з мінімальною активністю, що вживали кустарно виготовлені наркотики. Другу групу порівняння склали 18 хворих з психічними та поведінковими розладами внаслідок вживання опіоїдів і синдромом відміни без клініко-лабораторних ознак ВГ. Вік хворих склав (33,5±2,1) років, чоловіків - 17 (94,44 %) та 1 жінка (5,56 %). Тривалість наркоспоживання склала (11,8±2,1) років.

Всім хворим були проведені традиційні клініко-біохімічні дослідження, визначення маркерів ВГ (Ат HCV Ig M, At HCV Ig G, HBSAG, HBEAG, At HBCORAG Ig M, At HBCORAG total, At HDV Ig M, At HDV Ig G, At HAV Ig M) методом ІФА, детекція в крові нуклеїнових кислот HCV, HBV методом полімеразної ланцюгової реакції. Методом ІФА з використанням методик, які запропоновані виробниками відповідних тест-систем, досліджували вміст у сироватці крові імуноглобулінів класів М, G, А (ТОВ НВЛ «Гранум»); ІЛ-1 РА, ІФН-?, ФНП-? та ІЛ-6 (ТОВ «Вектор Бест»). Вміст у сироватці крові ЦІК визначали методом селективної преципітації з 3,5 % розчином поліетиленгліколю-6000 з наступною оцінкою оптичної щільності досліджуваного розчину. Методом імунохроматографічного аналізу виявляли наркотичні речовини (морфін, амфетамін та їх метаболіти) у сечі (тест-системи «ИММУНОХРОМ-МОРФИН-Экспресс» та «ИММУНОХРОМ-АМФЕТАМИН-Экспресс» ТОВ «Прогрессивные Био-Медицинские Технологии»).

Досліджено гістологічні зразки печінки 18 померлих, серед яких 3 наркоспоживачі, які померли внаслідок ГГ В; 3 померлих внаслідок ГГ В без супутнього наркоспоживання; 5 наркоспоживачів із супутнім діагнозом ХГ В С, безпосередньою причиною смерті яких не було захворювання печінки (у 2 - туберкульоз, у 1 - гнійний менінгіт, у 2 - ВІЛ-інфекція); 7 наркоспоживачів, котрі померли внаслідок гострого отруєння наркотиками, причому гістохімічним дослідженням у померлих підтверджено отруєння морфіном (3), ефедрином (2), трамадолом (2).

Дослідження виконані на базах вірусологічної лабораторії міської клінічної лікарні № 21, лабораторій патоморфології, мікробіології та імунології ДУ «Інститут гастроентерології АМН України».

Статистична обробка результатів здійснена за допомогою програмних пакетів EXCEL-2003, STATISTICA 6.0. Оцінка достовірності відмінностей середніх величин для незвязаних вибірок виконувалася за критеріями Стьюдента і U-критерієм Манна-Уітні, для звязаних - за відповідними критеріями Стьюдента і Вілкоксона, відносних величин - за критерієм відповідності Хі-квадрат (c2). Різницю між порівнювальними величинами вважали вірогідною при р<0,05.

Результати дослідження та їх обговорення.

Клінічні особливості перебігу та імунний статус у хворих на вірусні гепатити на тлі наркоспоживання. За результатами проведених досліджень виявлено меншу тривалість переджовтяничного періоду при гострих ВГ у наркоспоживачів, порівняно із хворими на ВГ без наркоспоживання: (7,9±0,8) проти (9,3±0,8) діб (р<0,01). Артралгічний варіант переджовтяничного періоду зустрічався в 54,0 % наркоспоживачів і 20,0 % хворих з необтяженим наркологічним анамнезом (р<0,005). Порівняно із хворими, які не вживали наркотики, в жовтяничному періоді у наркоспоживачів з ВГ частіше реєструвались артралгії (43,0 проти 29,0 %, р<0,001), спленомегалія (16,0 проти 3,3 %, р<0,05). Діарея при ВГ у наркоспоживачів зустрічалась у 48,0 %, тоді як у хворих групи порівняння цей симптом не реєструвався (р<0,005).

Тривалість основних клінічних симптомів при гострих ВГ у наркоспоживачів та хворих з необтяженим наркологічним анамнезом у розпал хвороби не відрізнялась, за винятком блювання (р<0,05), яке в середньому тривало (2,6±0,3) діб у наркоспоживачів і (1,11±0,11) діб у хворих групи порівняння. При виписці у наркоспоживачів частіше (р<0,01) зберігалась гепатомегалія - 56,0 проти 20,0 % хворих, які не вживали наркотики. У 52,0 % наркоспоживачів з ВГ реєструвався абстинентний синдром, причому в разі тяжкого перебігу гепатиту - у 82,1 %, середньотяжкого - у 16,7 % та легкого - у 10,0 % хворих.

При гострих ВГ за даними УЗД як у наркоспоживачів, так і у хворих групи порівняння виявлено збільшення правої (90,0 і 93,3 %) та лівої долі печінки (92,0 і 93,3 %), дифузна неоднорідність та підвищена ехогенність паренхіми печінки (100,0 і 96,7 %), ознаки ураження підшлункової залози (80,0 і 83,3 %) та жовчного міхура (70,0 і 73,3 %) (р>0,05). Збільшення розмірів селезінки у наркоспоживачів спостерігалось частіше, ніж у хворих, які не вживали наркотики (16,0 проти 6,7 %, р<0,05).

В період реконвалесценції у наркоспоживачів зберігалася підвищена активність АЛАТ у сироватці крові до (1,45±0,21) проти (0,74±0,10) ммоль/л•год (р<0,01) в групі порівняння.

При аналізі біохімічних показників залежно від ступеня тяжкості ГГ виявлено, що в розпал захворювання статистично значимою різниця в рівні загального білірубіну була у пацієнтів із середньотяжким перебігом гепатиту: до (173,00±12,36) у наркоспоживачів проти (128,50±5,40) мкмоль/л (р<0,05) в групі порівняння. У наркоспоживачів з ГГ легкого ступеня тяжкості в період реконвалесценції активність АЛАТ в сироватці крові залишалася вищою, ніж у хворих, які не вживали наркотики: (1,90±0,58) проти (0,47±0,10) ммоль/л•год (р<0,05).

Аналіз клініко-біохімічних особливостей ХВГ виявив, що підвищення температури тіла (50,0 проти 45,8 %, р<0,01), артралгії (23,3 проти 6,7 %, р<0,05), анорексія (87,5 проти 63,3 %, р<0,05), нудота (81,3 проти 53,3 %, р<0,05), блювання (31,3 проти 3,3 %, р<0,005), телеангіоектазії (62,5 проти 36,7 %, р<0,05) у наркоспоживачів реєструвалися частіше, ніж у групі порівняння. За даними УЗД у наркоспоживачів частіше виявлялись збільшення розмірів печінки та селезінки, розширення портальної вени, ознаки враження підшлункової залози (р<0,05).

За тривалістю основних клінічних симптомів, різниця (р<0,05) виявлена тільки для диспепсичних проявів: анорексія, нудота, діарея при ХВГ у наркоспоживачів спостерігалась відповідно протягом (10,26±1,10), (9,54±0,87), (3,63±0,57) діб проти групи порівняння - (8,21±1,48), (7,31±1,72), (3,00±0,08) діб. У групі наркоспоживачів частіше реєструвалось збільшення розмірів печінки (97,9 проти 76,7 %, р<0,05) та селезінки (27,1 проти 6,7 %, р<0,05).

При надходженні в стаціонар у наркоспоживачів з ХВГ достовірно вищими, ніж у групі порівняння, була активність АЛАТ у сироватці крові та показник тимолової проби (р<0,05). У групі наркоспоживачів рівень загального білірубіну при виписці зі стаціонару перевищував аналогічний показник хворих групи порівняння: (56,38±13,41) проти (28,12±4,65) мкмоль/л (р<0,05).

Рівень ІНФ-? при гострих ВГ у наркоспоживачів і хворих з необтяженим наркологічним анамнезом був вище, ніж у здорових осіб (p<0,001) як при госпіталізації, так і при виписці зі стаціонару. При госпіталізації вміст ІНФ-? в сироватці крові у групах дослідження не відрізнявся, тоді як при виписці у наркоспоживачів виявлено вищі показники (р<0,005). При аналізі рівнів ІНФ-? залежно від ступеня тяжкості ВГ статистично значима різниця між показниками наркоспоживачів і хворих, які не вживали наркотики, визначена для легкого та тяжкого перебігу ВГ при надходженні в стаціонар (рис. 1).

Вміст ІНФ-? в сироватці у хворих на ХВГ із супутнім наркоспоживанням і хворих з необтяженим наркологічним анамнезом був достовірно вищим від показників здорових людей як при госпіталізації, так і при виписці зі стаціонару (р<0,001). В групі наркоспоживачів виявлено вищий вміст ІНФ-? як при госпіталізації, так і при виписці (р<0,005). Аналіз вмісту ІНФ-? в сироватці крові залежно від ступеня активності ХГ не виявив статистичної різниці між показниками наркоспоживачів і хворих з необтяженим наркологічним анамнезом при госпіталізації та виписці при всіх ступенях активності гепатиту, крім мінімального, при якому вміст цього цитокіну при виписці був вищим у наркоспоживачів: (30,00±3,78) проти (18,75±2,27) пг/мл у групі порівняння (р<0,05).

Рис. 1. Вміст ІНФ-? в сироватці крові при гострих ВГ залежно від ступеня тяжкості

(* - р<0,05 порівняно з показниками хворих, які не вживали наркотиків; ** - р<0,001 порівняно зі здоровими людьми).

Вміст ІЛ-6 в сироватці крові при гострих ВГ у наркоспоживачів і хворих з необтяженим наркологічним анамнезом при середньотяжкому та тяжкому перебігу на момент госпіталізації був вище, ніж у здорових осіб (р<0,05), в той час як при виписці не відрізнявся від показника контролю. При легкому перебігу ВГ вміст ІЛ-6 при виписці був нижчим порівняно зі здоровими людьми (р<0,05). Порівняльний аналіз вмісту цих цитокінів у пацієнтів залежно від тяжкості хвороби показав відсутність достовірної різниці в обох групах як при госпіталізації, так і при виписці.

У хворих на ХВГ із супутнім наркоспоживанням і хворих з необтяженим наркологічним анамнезом, порівняно зі здоровими людьми, вміст ІЛ-6 в сироватці крові був вище (p<0,05) при госпіталізації при всіх ступенях активності, крім мінімальної у хворих з необтяженим наркологічним анамнезом. При виписці виявлено вищий рівень ІЛ-6 в групі наркоспоживачів з вираженою активністю ХВГ (p<0,05), тоді як у хворих групи порівняння вміст ІЛ-6 не відрізнявся від показника здорових людей. Вміст ІЛ-6 в сироватці крові при ХВГ у наркоспоживачів, порівняно з хворими, які не вживали наркотиків, був вищим як при госпіталізації (р<0,001), так і при виписці (р<0,05). Аналіз вмісту ІЛ-6 в сироватці крові залежно від ступеня активності ХВГ виявив вищі показники у наркоспоживачів, порівняно з хворими з необтяженим наркологічним анамнезом на момент госпіталізації при мінімальній та вираженій активності ХВГ, відповідно (7,20±0,25) і (19,65±1,76) пг/мл у наркоспоживачів та (4,75±0,37) і (13,00±1,70) пг/мл у групі порівняння.

Вміст ФНП-? в сироватці крові при гострих ВГ у наркоспоживачів і хворих з необтяженим наркологічним анамнезом був вищим, ніж у здорових осіб як при госпіталізації, так і при виписці зі стаціонару (p<0,001). При середньотяжкому перебігу ВГ у наркоспоживачів вміст ФНП-? в сироватці крові в розпал хвороби був нижчим, а при тяжкому перебігу ВГ, навпаки, вищим, ніж у хворих групи порівняння (рис. 2).

Рис. 2. Вміст ФНП-? в сироватці хворих на гострий ВГ залежно від ступеня тяжкості (* - р<0,05 порівняно з показниками хворих, які не вживали наркотиків; ** - р<0,001 порівняно зі здоровими людьми).

Вміст у сироватці крові ФНП-? при ХВГ у наркоспоживачів та хворих з необтяженим наркологічним анамнезом був вище, ніж у здорових осіб як при госпіталізації, так і при виписці зі стаціонару (p<0,001). Порівняльний аналіз не виявив достовірної різниці між вмістом цього цитокіну у наркоспоживачів і хворих, які не вживали наркотики, протягом усього періоду спостереження, а також залежно від ступеня біохімічної активності гепатиту.

Вміст ІЛ-1 РА в сироватці крові у хворих на гострі ВГ наркоспоживачів і хворих з необтяженим наркологічним анамнезом був вищим як при госпіталізації, так і при виписці при всіх ступенях тяжкості ВГ порівняно зі здоровими особами. Тільки за легкого перебігу у наркоспоживачів досліджуваний показник не відрізнявся від здорових осіб. Виявлено нижчий вміст цього цитокіну у наркоспоживачів, ніж в групі порівняння при госпіталізації (р<0,01) і при виписці (p<0,05). Аналіз вмісту ІЛ-1 РА в сироватці крові хворих залежно від ступеня тяжкості ВГ показав різницю для всіх ступенів тяжкості (р<0,05) при госпіталізації наркоспоживачів і хворих з необтяженим наркологічним анамнезом, а при виписці різниця була зареєстрована тільки при легкому перебігу (р<0,05).

При госпіталізації хворих на ХВГ наркоспоживачів і хворих з необтяженим наркологічним анамнезом вміст ІЛ-1 РА в сироватці крові був достовірно вище, ніж у здорових осіб. Тільки у наркоспоживачів з ХВГ з мінімальною біохімічною активністю цей показник не відрізнявся від здорових людей. При помірній біохімічній активності була лише тенденція до підвищення цього показника порівняно зі здоровими людьми контрольної групи (р>0,10). При виписці перевищення показника контролю зберігалось у хворих групи порівняння, за винятком пацієнтів з мінімальною біохімічною активністю ХВГ, при якому показник досліджуваного цитокіну нормалізувався. Достовірної різниці між вмістом ІЛ-1 РА в сироватці крові наркоспоживачів і хворих з необтяженим наркологічним анаменезом залежно від активності гепатиту не виявлено протягом усього періоду спостереження.

У наркоспоживачів з гострими ВГ вміст в сироватці крові IGA та ЦІК був нижчим (р0,10). Достовірної різниці між групами наркоспоживачів та хворих з необтяженим наркологічним анамнезом для IGM не виявлено. Вміст цього імуноглобуліну не перевищував норму, а при ВГ у наркоспоживачів легкого та середньотяжкого перебігу був нижчим, ніж у здорових (р<0,05).

При дослідженні вмісту імуноглобулінів і ЦІК у хворих на ХВГ достовірна різниця в показниках наркоспоживачів і хворих, котрі не вживають наркотиків, виявлена для IGM, відповідно у наркоспоживачів показник був нижчим, ніж у групі порівняння, як у групі в цілому - (1,75±0,06) проти (2,10±0,12) г/л (р<0,05), так і при вираженій активності ХВГ - (1,81±0,08) проти (2,56±0,08) г/л (р<0,05). У наркоспоживачів з ХВГ вираженої активності також достовірно нижчими, ніж у групі порівняння, був вміст IGA (р<0,05) та IGG (р<0,01). При ХВГ у наркоспоживачів спостерігалась лише тенденція до вищих показників ЦІК при помірній активності та нижчих показників при вираженій активності ХВГ, порівняно із хворими, які не вживали наркотиків.

Патогістологічна картина печінки при вірусних гепатитах у наркоспоживачів. У померлих від ГГ В як наркоспоживачів, так і осіб, котрі не вживали наркотиків, при дослідженні аутопсійного матеріалу виявлено ознаки некротично-запальних змін в паренхімі печінки. Однак, поряд з цими змінами, у наркоспоживачів також знайдено фіброз з утворенням порто-портальних септ, проліферацію дуктул, а також жирову дистрофію гепатоцитів і чужорідні включення чорного кольору в макрофагах синусоїдів і портальних трактів.

Патогістологічна картина печінки померлих від гострого отруєння наркотиками характеризувалася наявністю хронічного гепатиту зі слабковираженою активністю та слабким або помірним фіброзом, а також ознаками жирового гепатозу.

У наркоспоживачів з ХГ В С було діагностовано хронічний гепатит з помірною або вираженою активністю та слабким або помірним фіброзом. Засвідчено, що гістологічне дослідження печінки наркоспоживачів окрім окреслення індивідуальних особливостей перебігу гепатитів дозволяє розпізнати прийом сурогатних наркотиків за рахунок виявлення чужорідних домішок чорного кольору в макрофагальній системі печінки.

Лікування хворих на ВГ на тлі наркоспоживання. За результатами проведеного аналізу виявлено, що при гострих ВГ у наркоспоживачів тривалість жовтяниці на тлі додаткового призначення медихроналу була меншою, ніж при лікуванні тільки базисними препаратами (20,11±0,20) проти (24,65±0,35) діб (р<0,05). Астено-вегетативний синдром у хворих, які отримували базисну терапію, склав (24,57±1,57) діб проти (19,26±0,59) доби на тлі медихроналу (р<0,05). Тривалість диспепсичного синдрому при використанні медихроналу також скоротилась. Так, анорексія в основній та групі порівняння дорівнювала відповідно (4,01±0,50) і (6,29±0,81) доби (р<0,05), нудота - (3,38±0,46) проти (5,95±0,83) діб (р<0,05).

При лікуванні гострих ВГ з використанням медихроналу в динаміці захворювання відбувається статистично достовірне зниження показників АЛАТ, загального та прямого білірубіну, тимолової проби вже протягом найближчих 10 днів, тоді як при базисній терапії достовірне зниження цих показників спостерігається при виписці, а через 10 днів лікування - тільки активності АЛАТ, тоді як інші показники залишаються практично без змін. Достовірна різниця між рівнями АЛАТ, загального та прямого білірубіну на тлі використання медихроналу порівняно з аналогічними показниками тільки при базисній терапії спостерігається через 10 днів лікування (р<0,05).

На тлі лише базисної терапії гострих ВГ протягом найближчих 10 днів статистично значимих змін рівня досліджуваних цитокінів не було, окрім ІЛ-1 РА, який підвищився (р<0,05), тоді як при лікуванні з медихроналом відбувалось достовірне зниження показників ФНП-?, ІНФ-? (р<0,001) та ІЛ-6 (р<0,05). При виписці в обох групах спостерігалась тенденція до зниження показників цитокінів, але достовірне зниження було на тлі базисній терапії для ФНП-? та ІЛ-6 (р<0,05), а при використанні медихроналу - для ФНП-?, ІЛ-6 та ІНФ-? (р<0,001).

Залежно від способу терапії через 10 днів лікування виявлено нижчі рівні ІЛ-1 РА, ФНП-?, ІЛ-6 при використанні медихроналу, відповідно (60,75±3,58), (7,13±0,83) та (5,54±0,45) пг/мл, ніж тільки при базисній терапії (р<0,05). При виписці на тлі медихроналу достовірно нижчі показники виявлено для ІЛ-6 та ІНФ-? (р<0,05).

При ХВГ тривалість анорексії на тлі використання базисної терапії та медихроналу склала (8,95±0,61) діб, тоді як тільки при лікуванні базисними препаратами - (12,00±0,21) (р<0,05). Тривалість нудоти у хворих, які отримували звичайну базисну терапію, склала (11,67±0,94) діб, а на тлі медихроналу - (8,05±0,62) діб (р<0,05), тривалість діареї - (4,57±0,13) і (2,88±0,48) діб (р<0,05).

При ХВГ на тлі базисної терапії та терапії з використанням медихроналу в динаміці захворювання відбувалось зниження показників АЛАТ, загального та прямого білірубіну, тимолової проби, але статистична різниця через 10 днів лікування спостерігалась для АЛАТ, загального білірубіну тільки в разі терапії з медихроналом (р0,05), а середні показники загального та прямого білірубіну залишались високими.

Через 10 днів лікування в групі наркоспоживачів з ХВГ, що отримували медихронал, спостерігалась тенденція до зниження середнього рівня цитокінів, а статистично достовірне зниження виявлено для ІЛ-1 РА та ІЛ-6, відповідно: (55,67±4,31) і (8,43±1,47) пг/мл проти (79,71±8,20) і (14,88±2,12) пг/мл при госпіталізації (р<0,05). При виписці у групі хворих, які отримували медихронал, спостерігалось зниження вмісту усіх цитокінів: ІЛ-6, ФНП-?, ІНФ-? (р<0,001) та ІЛ-1РА (р<0,01), тоді як у хворих, які не одержували препарат, статистично значиме зниження виявлено тільки для ФНП-? та ІНФ-? (р<0,01). При порівнянні ефективності комплексного патогенетичного лікування ХВГ і терапії з додаванням медихроналу значима відмінність визначена для ІЛ-6 через 10 днів терапії (р<0,05).

Використання в комплексній патогенетичній терапії медихроналу призвело до зниження проявів абстинентного синдрому (у 91,3 % хворих з ГГ та 86,4 % наркоспоживачів з ХВГ), що проявлялось у зменшенні ломоти в тілі, пітливості, тривожно-депресивних проявів, тоді як при використанні базисної терапії спад проявів абстиненції відбувався тільки відповідно у 56,5 і 62,5 % хворих.

Замісна терапія бупренорфіном наркоспоживачів з ХВГ. Вміст ІНФ-? у сироватці крові у наркоспоживачів з ХВГ на тлі використання бупренорфіну був майже в 2 рази вищим за показник донорів та нижчим, ніж при ХВГ з мінімальною активністю у наркоспоживачів, які вживали кустарно виготовлені наркотики. В групі наркоспоживачів з абстинентним синдромом без ознак ВГ виявлено в 2 рази нижчий рівень ІНФ-?, ніж при ХВГ на тлі бупренорфіну, та майже в 3 рази нижчий, ніж у групі наркоспоживачів кустарно виготовлених наркотиків.

Вміст ФНП-? перевищував показник здорових людей у всіх обстежуваних групах (р<0,01). Найвищий рівень ФНП-? зареєстровано при ХВГ з мінімальною активністю у хворих, які вживали кустарно виготовлені наркотики. Нижчі показники ФНП-?, що статистично не відрізнялись один від одного, виявлено у хворих на тлі бупренорфіну та у хворих з абстинентним синдромом без клініко-лабораторних ознак ВГ (табл. 1).

При ХВГ у наркоспоживачів, які не вживали бупренорфін, рівень ІЛ-6 перевищував показник наркозалежних на бупренорфіні в 2 рази, а донорів - у 1,5 рази. Найвищий рівень досліджуваного цитокіну виявлено в групі наркоспоживачів з абстинентним синдромом.

У хворих на ХВГ з мінімальною активністю, які приймали бупренорфін, показник ІЛ-1 РА був на рівні наркоспоживачів з ХВГ з такою ж активністю, котрі вживали кустарно виготовлені наркотики, та практично на рівні здорових людей, але нижчий, ніж аналогічний показник у наркоспоживачів з абстинентним синдромом.

Таблиця 1

Рівень цитокінів у сироватці крові різних наркоспоживачів (М±m)

Група хворих ІНФ-?, пг/мл ФНП-?, пг/мл ІЛ-6, пг/мл ІЛ-1РА, пг/мл з ХВГ, які вживали бупренорфін (n=25) 19,17±1,34#,*,** 0,81±0,08#,* 3,54±0,31*,** 42,74±1,73*, ** з ХВГ, які не вживали бупренорфін (n=10) 38,50±6,28#,** 7,10±0,48# 7,13±0,30# 49,50±6,16** з абстинентним синдромом (n=18) 11,28±1,15* 0,94±0,13#,* 10,17±1,72# 131,39±46,96#,*

Здорові люди (n=30) 7,84±0,64 0,55±0,01 4,12±0,54 46,00±0,65

Примітки: 1. * - p<0,05 порівняно з наркоспоживачами з ХВГ, які не вживали бупренорфін;

2. ** - p<0,01 порівняно з наркоспоживачами з абстинентним синдромом;

3. # - p<0,001 порівняно зі здоровими людьми.

У наркоспоживачів з ХВГ, які одержували бупренорфін, виявлено вищий рівень IGG порівняно з хворими на ХВГ, які цей препарат не отримували. Вміст IGG не відрізнявся від здорових людей. Виявлено достовірно нижчі, порівняно зі здоровими людьми, показники вмісту IGM та IGG при ХВГ без прийому бупренорфіну (р<0,05). Статистично достовірної різниці між хворими, котрі отримували бупренорфін, та пацієнтами без такого лікування в показниках ЦІК не виявлено. У наркоспоживачів без клініко-лабораторних ознак ВГ з абстинентним синдромом порівняно з іншими обстежуваними групами спостерігались вищі концентрації всіх класів імуноглобулінів (р<0,05), причому тільки для IGM порівняно з показниками донорів таке підвищення не було статистично значимим.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової задачі, що полягає у визначенні клініко-патогенетичних особливостей та способів оптимізації терапії вірусних гепатитів В і С у наркоспоживачів на підставі вивчення клініко-біохімічних та імунологічних показників сироватки крові, а також патогістологічних змін печінки.

1. Клінічними особливостями гострих гепатитів В і В С у наркоспоживачів порівняно з хворими, які не вживають наркотики, в розпал хвороби є більша тривалість блювання, більша частота артралгій, діареї, спленомегалії, а в реконвалесценцію - більші розміри печінки та вища активність АЛАТ у сироватці крові (р<0,05-0,001).

У наркоспоживачів з хронічним гепатитом С і В С частіше розвиваються телеангіектазії, гепато- та спленомегалія, підвищення температури тіла, диспептичний синдром, артралгії, триваліші - анорексія, нудота, діарея, більші - розміри печінки при госпіталізації та виписці зі стаціонару, вищі - активність АЛАТ при госпіталізації та рівень білірубіну при виписці зі стаціонару (р<0,05-0,001).

2. Гострі гепатити В і В С у наркоспоживачів порівняно з хворими, які не вживають наркотики, характеризуються нижчим рівнем ІЛ-1 РА, вищим - ФНП-? при госпіталізації та ІНФ-? в період ранньої реконвалесценції (р<0,01-0,05). Гострий гепатит В і В С у наркоспоживачів легкого перебігу характеризується вищим вмістом ІНФ-? у сироватці крові, ніж у групі хворих з необтяженим наркологічним анамнезом (р<0,05); середньотяжкого - нижчим рівнем ФНП-? (р<0,001), а тяжкого перебігу, який у 82,1 % хворих супроводжується абстинентним синдромом, - вищим рівнем ФНП-? та нижчими рівнями ІНФ-? та ІЛ-1 РА (р<0,01-0,05).

Особливостями хронічних гепатитів С і В С у наркоспоживачів порівняно з хворими, котрі не вживають наркотики, є вищі середні концентрації ІНФ-?, ІЛ-6 та IGM у крові, а при вираженій активності процесу також IGA і IGG (р<0,05-0,001).

Розвиток абстиненції у наркоспоживачів призводить до підвищення концентрації ФНП-?, ІЛ-6, ІЛ-1 РА, вмісту імуноглобулінів IGA, IGG та ЦІК (р<0,05-0,001).

3. У наркоспоживачів, які померли від гострого гепатиту В, при гістологічному дослідженні печінки на тлі некротично-запальних виявлено фіброзно-проліферативні зміни, жирову дистрофію гепатоцитів і чужорідні включення в макрофагах синусоїдів і портальних трактів.

4. Застосування бупренорфіну у наркоспоживачів з хронічним гепатитом С і В С впливає на імунологічні показники, про що свідчать нижчі рівні ІЛ-6, ФНП-? та ІНФ-? у сироватці крові порівняно з наркоспоживачами, які не отримували цей препарат (р<0,01-0,001).

5. Додаткове застосування медихроналу в комплексній терапії гострого гепатиту В і В С у наркоспоживачів призводить до зменшення тривалості жовтяниці, астеновегетативного синдрому, анорексії, нудоти, зниження показників АЛАТ та концентрації цитокінів у сироватці крові, зокрема ІЛ-1РА, ФНП-?, ІЛ-6 через 10 днів терапії (р<0,05) та ІЛ-6 і ІНФ-? при виписці зі стаціонару (р<0,05).

Лікування медихроналом при загостреннях хронічного гепатиту С і В С призводить до зменшення тривалості анорексії та нудоти, зниження вмісту ІЛ-6 через 10 днів терапії (р<0,05) та показників АЛАТ, білірубіну при виписці зі стаціонару (р<0,05).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. При проведенні диференційної діагностики та призначенні лікування хворим на гострі та хронічні гепатити В і С за наявності супутнього наркоспоживання доцільно враховувати виявлені клініко-біохімічні особливості перебігу та динаміку цитокінів ІНФ-?, ІЛ-1РА, ФНП-? в сироватці крові.

2. З метою підвищення ефективності комплексного патогенетичного лікування хворих з гострим гепатитом В і В С та загостреннями хронічного гепатиту С і В С на тлі наркоспоживання доцільно призначати медихронал по 1 дозі 2 рази на добу протягом 10 діб.

3. Для замісного лікування наркоспоживачів, хворих на хронічний гепатит С і В С, доцільно постійно використовувати бупренорфін.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Плазмаферез у комплексному лікуванні хворих на вірусні гепатити на тлі наркозалежності / М. С. Суременко, Г. С. Біла-Попович, К. Ю. Литвин, Л. І. Канюк // Медичні перспективи. - 2005. - Т. Х, № 4. - С. 103-105. (Дисертант приймав участь у проведенні дослідження, узагальненні результатів і сформулював висновки).

2. Суременко М. С. Ефективність використання глікостерилу Ф10 у патогенетичній терапії хворих на вірусні гепатити наркозалежних осіб / М. С. Суременко, К. Ю. Литвин, Г. С. Біла-Попович // Інфекційні хвороби. - 2006. - № 1. - С. 37-40. (Дисертант приймав участь у проведенні дослідження, узагальненні результатів та написанні висновків).

3. Біла-Попович Г. С. Гіпербарична оксигенація в комплексній терапії важких форм парентеральних вірусних гепатитів у наркоспоживачів / Г. С. Біла-Попович, М. С. Суременко, В. С. Підкопаєв // Інфекційні хвороби. - 2006. - № 2. - С. 36-39. (Дисертант приймав участь у проведенні дослідження, узагальненні результатів і сформулював висновки).

4. Біла-Попович Г. С. Використання Медихроналу®-Дарниця в комплексному лікуванні вірусних гепатитів у наркоспоживачів / Г. С. Біла-Попович // Медичні перспективи. - 2007. - Т.ХІІ, №4. - С. 56-60.

5. Використання бупренорфіну у наркозалежних хворих на вірусні гепатити / Г. С. Біла-Попович, М. С. Суременко, С. В. Рокутов, В. С. Дубовик // Інфекційні хвороби. - 2007. - № 4. - C. 17-19. (Дисертант здійснив пошук літературних джерел, приймав участь у проведенні дослідження, провів аналіз матеріалу та узагальнення результатів і сформулював висновки).

6. Патогістологічна картина печінки при вірусних гепатитах у наркоспоживачів / Г. С. Біла-Попович, М. С. Суременко, Ю. А. Гайдар, О. М. Магай, Ш. М. Мамедов // Інфекційні хвороби. - 2008. - № 1. - C. 55-58. (Дисертант здійснив пошук літератури, зібрав матеріал, приймав участь у проведенні дослідження та аналізі отриманих результатів).

7. Біла-Попович Г. С. Цитокіновий статус при вірусних гепатитах у наркоспоживачів / Г. С. Біла-Попович // Гастроентерологія. - 2008. - Вип. 41. - C. 223-230.

8. Пат. 38250 U Україна, МПК А61Р 25/00. Спосіб комплексної терапії гострих вірусних гепатитів В,С та В С у наркоспоживачів / М. С. Суременко, Г. С. Біла-Попович (UA). - № u200810522; Заявл. 19.08.2008; Опубл. 25.12.2008, Бюл. № 24.

9. Суременко М. С. Особливості сочетаних гепатитів у наркозалежних осіб / М. С. Суременко, Г. С. Біла-Попович, О. П. Шевченко // Матеріали міжнар. наук.-практ. конф. «Україна наукова 2003». - Дніпропетровськ, 2003. - С.19-21. (Дисертант приймав участь у проведенні дослідження, узагальненні результатів і сформулював висновки).

10. Біла-Попович Г. С. Вірусні гепатити та наркоспоживання: аналіз патогістологічних змін печінки / Г. С. Біла-Попович, М. С. Суременко, Ю. А. Гайдар // Матеріали наук.-практ. конф. «Сучасні підходи до діагностики та лікування у клінічній інфектології». - Харків, 2007. - С. 8-9. (Дисертант зібрав матеріал, приймав участь у проведенні дослідження та узагальненні отриманих результатів).

11. Дослідження рівня цитокінів при вірусних мікст-гепатитах у наркоспоживачів / М. С. Суременко, Г. С. Біла-Попович, К. Ю. Литвин, О. П. Шевченко, О. А. Савченко // Матеріали наук.-практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України «Хвороби печінки в практиці інфекціоніста». - Тернопіль, 2007. - C.8-10. (Дисертант приймав участь у проведенні дослідження, провів порівняльний аналіз особистих і літературних даних, сформулював висновки).

12. Вплив бупренорфіну на показники гуморального імунітету у наркозалежних з хронічним вірусним гепатитом / Г. С. Біла-Попович, М. С. Суременко, С. В. Рокутов, В. С. Дубовик, Н. Е. Біла, С. В. Богатикова // Сучасні аспекти військової медицини: зб. наук. праць головного військово-медичного клінічного центру «ГВКГ» МО України. -К., 2008. - Вип. 13. - С. 312-313. (Дисертант приймав участь у проведенні дослідження, узагальненні результатів і сформулював висновки).

13. Оптимізація лікування вірусних гепатитів у наркоспоживачів / Г. С. Біла-Попович, М. С. Суременко, І. М. Черткова, І. В. Чухалова, О. А. Савченко // Сучасні аспекти військової медицини: зб. наук. праць головного військово-медичного клінічного центру «ГВКГ» МО України. - К., 2008. - Вип.13. - С. 313-314. (Дисертаном зібрано матеріал, проведено його дослідження, статистична обробка та описання й узагальнення отриманих результатів). вірусний гепатит наркоспоживач бупренорфін