Клініко-патогенетичні особливості поєднаного перебігу остеоартрозу та цукрового діабету 2-го типу - Диссертация

.2 Методи дослідження3.1 Стан клініко-рентгенологічних змін у хворих на остеоартроз, та при його поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу залежно від фенотипу хворих 3.2 Стан вуглеводного обміну у хворих на остеоартроз, цукровий діабет 2-го типу та при їх поєднанні залежно від фенотипу хворих 3.3 Зміни показників метаболізму кісткової тканини у хворих на остеоартроз, цукровий діабет 2-го типу та при їх поєднанні з різним фенотипом та їх звязок з показниками вуглеводного обмінуПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ[132] в 18-місячному дослідженні за участю 1026 пацієнтів з ОА віком старше за 50 років зясували, що, крім ОА, більшість пацієнтів страждали ще 5-6 захворюваннями і більше (в 49% випадків), тим часом як лише у 3,7% хворих було виявлено тільки ОА. Однак, незважаючи на багатофакторність походження ОА, патологічні зміни в уражених суглобах мають спільні риси, що впливають на всі суглобові структури, обумовлюючи розвиток типової клінічної картини ОА - біль, деформацію і порушення функції. При тривалому перенавантаженні суглоба може травмуватися субхондральна кістка, внаслідок чого в клінічній картині будуть домінувати симптоми болю в кістках, які обумовлені субхондральною ішемією або набряком [196]. ІР визначали методом НОМА, та було виявлено, що вона трапляється тільки в 10% осіб без метаболічних порушень; у 58% осіб з АГ (артеріальний тиск (АТ)>160/95 мм рт. ст.); у 63% осіб із гіперурикемією (сечова кислота сироватки крові > 416 мкмоль/л у чоловіків і > 387 мкмоль/л у жінок); у 84% осіб із гіпертригліцеридемією (тригліцериди (ТГ) > 2,85 ммоль/л); у 88% осіб із низьким рівнем холестерину ЛПВЩ (< 0,9 ммоль/л у чоловіків і <1,0 у жінок); у 66% осіб із порушенням толерантності до глюкози (ПТГ). На думку деяких авторів, не тільки ЦД 2-го типу впливає на розвиток ОА ,а й ОА може бути предиктором ЦД 2-го типу, однак фактори і механізми розвитку цього процесу потребують подальшого вивчення [189].Дані, отримані при вивченні впливу больового синдрому на прогноз при ОА, свідчать, що близько 20% хворих не отримують адекватного лікування хронічного больового синдрому, рівень болю у них за 10-сантиметровою візуальною аналоговою шкалою (ВАШ) становить 5 см; хронічний біль при ОА призводить до скорочення життя жінок у середньому на 10-12 років; тривалість життя літніх хворих на ОА більшою мірою залежить від інтенсивності болю, ніж від наявності супутніх захворювань, які потенційно загрожують життю; ризик прогресування ОА однако повязаний з больовим синдромом і рентгенологічними змінами. Вибір методу лікування залежить не тільки від правильної оцінки ураженого суглоба, коли потрібно визначити джерело болю (суглобові або периартикулярні), ступінь структурних змін; наявність запалення; ступінь порушення функції суглоба, а й оцінити самого хворого: супутні медичні проблеми; знання хворого про хворобу та її лікування; якість життя; переносимість болю; рівень дистресу [190]. У багатьох дослідженнях було продемонстровано, що при ОА ризик розвитку коморбідності значно вищий у порівнянні з хворими без ОА. Відповідно до сучасної класифікації, препарати для лікування ОА поділяють на такі групи: 1) симптоматичні засоби швидкої дії (нестероїдні протизапальні препарати - НПЗП, ацетамінофен, опіоїдні анальгетики, глюкокортикоїди та ін.), які впливають на клінічні симптоми захворювання (біль, запалення та ін.); 2) модифікуючи засоби уповільненої дії (глюкозамін, хондроїтин, діацереїн, неомилювані сполуки олій авокадо та сої - SYSADOA), ефект яких виявляється більш повільно порівняно із симптоматичними засобами швидкої дії і триває після закінчення їх застосування [131].1-ша група - 21 хворий на ОА, 2-га група - 20 хворих на ЦД 2-го типу та 63 хворих при поєднанні цих патологічних станів, що були розподілені на підгрупи - 3-а, що складалась із 28 хворих з нормальною масою тіла і 3-б - 35 хворих на ожиріння. В 3-б групі ожиріння I ступінь було діагностовано у 15 хворих (42,9 %), II ступінь - у 12 хворих (34,3 %), III ступінь ожиріння у 8 хворих (22,9 %), рис. Під час розгляду вікових періодів відмічено, що кількість пацієнтів до 45 років, також як і кількість осіб середнього віку, була розподілена рівномірно в усіх досліджуваних групах, хворі з віком від 55 до 65 років переважали у 3-а групі (16,3%) та у 3-б групі (21,2%) хворих із коморбідною патологією. Період захворювання від 2 до 5 років переважав у хворих 3-б групи - 9,5 % (хворі на ОА та ЦД 2-го типу з ожирінням) та 3-а групи (ОА та ЦД 2 типу з нормальною масою тіла), з 6 до 10 років та понад 10 років переважав у хворих в групах з коморбідною патологією, найільше в 3-б групі з ожирінням (22,7% та 9,5.% відповідно) За ступенем тяжкості ЦД середньої тяжкості був у 7 (6,7% абс) хворих 2 групи, 8 (7,7% абс) хворих 3-а групи, та 4 (3,8% абс) хворих 3-б групи; тяжкий перебіг ЦД спостерігався у 13 (12,5% абс) хворих 2 групи, 17 (16,3% абс) хворих 3-а групи, та 31 (29,8% абс) хворих 3-б групи.До групи хворих з поєднаним перебігом ОА та ЦД 2-го типу увійшло 63 (60, 6%) пацієнти, проте

ЗМІСТ

ВСТУП

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

1.1 Сучасні патогенетичні уявлення про розвиток остеоартрозу у хворих на цукровий діабет 2-го типу

1.2 Значення цитокінів у розвитку ОА у хворих на ЦД 2-го типу

1.3 Показники метаболізму кісткової тканини у хворих на ОА із супутнім ЦД 2-го типу

1.4 Сучасні підходи до лікування ОА, як хронічного запального захворювання

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

ВСТУП

Актуальність теми

На сьогодні остеоартроз (ОА) та цукровий діабет (ЦД) 2-го типу є дуже поширеними захворюваннями серед дорослого населення і частота цієї патології невпинно зростає. ОА значно знижує якість життя і є серйозною соціально-економічною проблемою у звязку з тим, що є однією з провідних причин інвалідизації населення [44]. За даними ревматологів Європи та США, на частку цієї патології припадає до 69-70% усіх ревматичних хвороб. За даними сучасних авторів, 14 млн. американців, майже така сама кількість європейців та близько 7 млн. японців страждають від цієї хвороби [75,89,239]. За даними ВООЗ, більш як 40% осіб похилого віку страждають на ОА, до 80% хворих на ОА мають обмеження руху різного ступеня, а 25% не мають можливості виконувати звичайні домашні справи [58]. У 2011 р. захворюваність на ОА в Україні становила 227661 осіб (605,6 на 100 тис. населення), а поширеність - 1290509 (3432,7); ці показники були вищі, ніж у 2010 р. (594,6 і 3432,7 відповідно). Уперше звернулися до лікаря у 2011 році 124337 (333,5) хворих, що також вище, ніж рік тому (2447,8 і 330,7 відповідно). Серед працездатних страждають на ОА 413801 особа (1511,9), а вперше його виявлено у 109403 (399,7), що значно нижче світових показників, але це не відображає реального стану речей, оскільки справжнє поширення захворювання важко оцінити внаслідок того, що пацієнти звертаються до лікаря лише за умов появи симптомів артропатії [29]. Частота ОА збільшується у 2-10 разів за період від 30 до 65 років і продовжує збільшуватися з віком.

Водночас ЦД є однією з найважливіших проблем медицини. Поширеність ЦД 2-го типу зростає в усіх вікових групах, як у чоловіків, так і у жінок. ЦД 2-го типу входить до трійки нозологій, що обумовлюють найвищу інвалідизацію і смертність. Поширеність ЦД 2-го типу становить 75% від загальної ендокринної захворюваності. За даними Міжнародної діабетичної федерації (IDF, 2010) у світі зареєстровано близько 284 млн. осіб, хворих на цукровий діабет, основна частина хворих (90%) - це пацієнти з ЦД 2-го типу, поширеність якого більш ніж в 10 раз перевищує поширеність ЦД 1-го типу і кількість хворих прогресивно збільшується [199]. На сьогодні ЦД 2-го типу часто розглядають у контексті метаболічного синдрому (МС) [51]. У варіанті, запропонованому G.М. Reaven, МС, окрім цукрового діабету 2 типу або порушеної толерантності до вуглеводів, включає абдомінальне ожиріння, артеріальну гіпертензію та атерогенну дисліпідемію. Обєднуючим патогенетичним фактором для кожної складової МС є інсулінорезистентність [36,212]. Проведені дослідження демонструють, що високовуглеводний характер харчування і зниження фізичної активності є головними причинами того, що захворюваність на МС набуває характеру епідемії. На МС страждає близько 25% населення розвинених країн [3,4 131].

Протягом останніх років все більшої уваги набуває проблема коморбідності. Відмічається висока частота перебігу поєднаної патології - ОА та ЦД 2-го типу, особливо в старшій віковій групі. За деякими даними виокремлюється особливий фенотип ОА, який має звязок з ЦД 2-го типу, так званий діабет-індукований ОА (diabetes induced OA phenotype)[75]. Крім того, до станів, що широко поширені і мають соціальне значення, крім ОА, ЦД 2-го типу можливо віднести й ожиріння. За даними останніх досліджень відомо, що жирова тканина бере участь у розвитку та підтримуванні резистентності до інсуліну. Адипоцити жирової тканини вивільняють велику кількість активних речовин, зокрема інтерлейкіни (ІЛ), простагландини, інсуліноподібний фактор росту, фактор некрозу пухлин-? (ФНП-?), рівень яких збільшується раніше, ніж зростають циркулюючі рівні інсуліну, будучи ознакою виникнення резистентності до інсуліну [214]. Тому вивчення ролі цих цитокінів у поєднаному перебігу ОА та ЦД 2-го типу є важливим.

Основною причиною розвитку ОА є травми, дисплазії (вроджені особливості, які супроводжуються незадовільною біомеханікою суглоба), а також запалення (частіше за все в результаті аутоімунних захворювань). Серед факторів ризику ОА слід виокремити спадкову схильність (високий індекс успадкування захворювання 0,39-0,65), надлишкову масу тіла, похилий вік, деякі специфічні професії [40].

У патогенезі ОА значне місце посідає неспецифічне запалення. При ОА відсутні класичні мікроскопічні ознаки запалення, немає вираженої інфільтрації запальними клітинами тканин суглоба, але прозапальні цитокіни, такі як, ІЛ, зокрема ІЛ-1?, а також ФНП-? визначаються у значної кількості у цих хворих. Під впливом ІЛ-1? хондроцити різко посилюють синтез металопротеїназ, зупиняють синтез протеогліканів і колагенів хряща. У відповідь на стимуляцію ІЛ-1? хондроцити стимулюють ферменти, потрібні для утворення оксиду азоту й простагландинів. У результаті взаємодії цитокінів, ферментів, вільних радикалів і продуктів розпаду матриксу знижується вміст протеогліканів в хрящі і порушується архітектоніка, що призводить до значних пошкоджень хрящової тканини [6,42,170].

Проводиться багато досліджень, в яких приділяється увага розвитку ОА на тлі порушень метаболізму кісткової тканини (МКТ). Відмічається, що відміни частоти змін МКТ у хворих з ОА повязані з показниками остеокальцину, кортизолу, інсуліну, P та Mg. Показники МКТ взаємоповзані з вираженістю змін у суглобах, поширеністю суглобового синдрому та вираженістю синовіїту [54] Відмічається, що зміна рівня остеокальцину призводить до збільшення ламкості кісткової тканини у хворих з ОА [195] і впливає на тяжкість перебігу та вираженість рентгенологічних змін при ОА [134,210].

За даними сучасних досліджень, відомо, що рівень остеокальцину має вплив на кількість глюкози, а також впливає на розщеплення жирів. Остеокальцин не тільки збільшує кількість інсуліну в крові (стимулюючи ріст ?-клітин, які відповідають за його синтез), але й підвищує чутливість до нього (за рахунок адипонектину, на продукцію якого також впливає остеокальцин) [128,139]. При проведенні багатьох досліджень визначено звязок остеокальцину з рівнем глюкози, жировою масою і вираженістю атеросклерозу у хворих на ЦД 2-го типу, у звязку з чим можливе припущення про його важливу роль не тільки в метаболізмі кісткової тканини, але й метаболізмі глюкози та жирів [135, 179, 184].

Таким чином, визначення чинників розвитку запалення, їх вплив на поєднаний перебіг та клінічну картину ОА та ЦД 2-го типу, а також визначення ролі маркерів кісткового метаболізму у перебігу ОА та ЦД 2-го типу є перспективним і актуальним, оскільки визначення впливу цих показників може змінити тактику обстеження хворих з цією патологією, а також визначення взаємовідносин даних патологічних станів необхідно при розробці схем раціональної терапії хворих з поєднаною патологією.

Звязок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертація є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри внутрішньої медицини № 3 Харківського національного медичного університету: МОЗ України «Механізми формування метаболічних і кардіоваскулярних порушень у хворих на ЦД 2-го типу в поєднанні з НАЖХП та методи його корекції» (№ держреєстрації 0112 U001817).

Здобувачем проведено науковий аналіз сучасної літератури, здійснено обстеження хворих на ОА та ЦД 2-го типу, взято участь в інтерпретації лабораторних, імуноферментних та інструментальних досліджень, забезпечено спостереження за пацієнтам в динаміці лікування, сформовано базу даних для статистичної обробки матеріалів.

Роботу виконано на базі ендокринологічного та ревматологічного відділень КЗОЗ «ОКЛ-ЦЕМД та МК», що є базою кафедри внутрішньої медицини № 3 ХНМУ.

Мета і завдання дослідження

Метою роботи є удосконалення діагностики та ефективності лікування остеоартрозу в поєднанні з цукровим діабетом 2-го типу на підставі вивчення ролі цитокінів та маркерів кісткового метаболізму у механізмах формування даної поєднаної патології.

Для досягнення поставленої мети вирішувались такі завдання: 1. Визначити основні клініко-рентгенологічні діагностичні критерії, які відображають поєднаний перебіг ОА та ЦД 2-го типу залежно від фенотипу хворих, шляхом вивчення виразності кістково-суглобових змін та клінічного перебігу ОА.

2. Вивчити стан вуглеводного (глюкоза сироватки крові, імунореактивний інсулін, глікозильований гемоглобін, HOMA-IR) та ліпідного (холестерин і його фракції, тригліцериди в сироватці крові) обмінів у хворих на ЦД 2-го типу як у випадку ізольованого варіанту, так і в поєднанні з ОА і його залежність від фенотипу хворих.

3. Зясувати показники метаболізму кісткової тканини (остеокальцин, кальцитонін, лужна фосфатаза, Ca, P, Mg) у хворих на ОА, ЦД 2-го типу та за умови поєднання цих захворювань, і встановити його взаємозвязок з порушенням вуглеводного обміну.

4. Визначити рівень цитокінів (ІЛ-1? та ФНП-?) у сироватці крові у хворих на ОА та ЦД 2-го типу з урахуванням клінічних особливостей перебігу захворювання та фенотипу хворих. Установити наявність кореляційних звязків між показниками вуглеводного, ліпідного обмінів, рівня цитокінів, остеокальцину та виразністю кістково-суглобових змін у хворих на ОА та ЦД 2-го типу

5. Вивчити вплив протизапальної терапії на перебіг ОА при його поєднанні з ЦД 2-го типу.

Обєкт дослідження: остеоартроз у хворих на цукровий діабет 2-го типу.

Предмет дослідження: антропометричні показники, показники вуглеводного, ліпідного обмінів, цитокіни (ІЛ-1?, ФНП-?), показники метаболізму кісткової тканини (остеокальцин, кальцитонін, лужна фосфатаза, Ca, P, Mg).

Методи дослідження: загальноклінічні, антропометричні, біохімічні, імуноферментні, інструментальні, статистичні.

Дисертація відповідає сучасним вимогам морально-етичних норм щодо правил ICH / GCP, Гельсінської декларації (1964), конференції Ради Європи про права людини, а також положення законодавчих актів України. З кожним пацієнтом було проведено бесіду про доцільність додаткових методів дослідження, та отримано згоду на їх проведення.

Наукова новизна отриманих результатів

У роботі визначено, що у хворих на ОА на тлі ЦД 2 типу клініко-рентгенологічні зміни мають більш виразну картину, ніж при ізольованому ОА.

Шляхом виявлення взаємозвязків між ІЛ-1?, ФНП-? та остеокальцином, показниками вуглеводного, ліпідного обміну визначено їх патогенетичний вплив на розвиток та прогресування остеоартрозу та метаболічних порушень. Доведено, що при ожирінні посилюється вплив цитокінів на показники вивчаємих видів обміну у хворих на ОА та ЦД 2-го типу. Це вказує на роль ожиріння в прогресуванні суглобового синдрому, а також інсулінорезистентності та дисліпідемії.

Визначення рівня ІЛ-1?, ФНП-? та метаболізму кісткової тканини надає можливість на ранніх етапах зясувати ризик прогресування порушень суглоба, а також ліпідного й вуглеводного метаболізму

Для визначення ступеня тяжкості перебігу ОА на тлі ЦД 2-го типу була розроблена модель прогнозування індексу WOMAC залежно від ролі метаболічних показників (співвідношення обєму талії та обєму стегон, рівня глікозильованого гемоглобіну, загального холестерину, тригліцеридів та артеріального тиску).

Патогенетично обґрунтовано призначення хворим з поєднаним перебігом ОА та ЦД 2-го типу діацереїну та токоферолу ацетату, які здатні впливати на патогенетичні ланки захворювання, призводити до зниження активності прозапальних цитокінів та зменшення окислювального стресу. Доведено, що у хворих на ОА, ЦД 2-го типу та при їх поєднанні визначення рівня ІЛ-1?, ФНП-? має значення для діагностики та оцінки ефективності лікування.

Практичне значення роботи

Практичне значення роботи полягає у встановлені необхідності проведення комплексного обстеження хворих на ОА у поєднанні з ЦД 2-го типу, яке включає визначення індексу маси тіла, окружності талії, окружності стегон з визначенням індексу їх співвідношення, рівня інтерлейкину-1?, фактору некрозу пухлин-?, остеокальцину в якості додаткових критеріїв в комплексі з показниками вуглеводного і ліпідного обміну, що сприяє покращенню діагностики та дає обґрунтування щодо призначення патогенетичної терапії.

Позитивний ефект на перебіг ОА на тлі ЦД 2-го типу справляє використання діацереїну й токоферолу ацетату, комбінована терапія сприяє зниженню рівня цитокінів, вираженості запального процесу, покращує функцію та знижує скутість суглобів, усуває більшість скарг та клінічних проявів хвороби.

Впровадження результатів роботи в практику. Результати роботи впроваджено в клінічну практику ревматологічного, ендокринологічного відділень КЗОЗ «ОКЛ-ЦЕМД та МК», терапевтичних відділень Харківської міської лікарні №11, Ізюмської, Дергачівської, Нововодолазької, Барвенківської центральних районних лікарень Харківської області, терапевтичних відділень Карлівської центральної районної лікарні Полтавської області, «Центру первинної медико-санітарної допомоги №1» м. Дніпродзержинськ Дніпропетровської області та ДЗ Дорожньої клінічної лікарні №2 ст. Київ ДТГО Південно-західної залізниці, ревматологічного та ендокринологічного відділень Вінницької обласної клінічної лікарні ім. М.І. Пирогова, а також у навчальний процес на кафедрах внутрішньої медицини Харківського національного медичного університету, на кафедрі внутрішньої медицини №3 Одеського національного медичного університету й кафедрі первинної медико-санітарної допомоги та загальної практики сімейної медицини Тернопільського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача.

Здобувачем доведено актуальність дослідження, визначено його напрям, мету та завдання. Розроблено карту обстеження хворих, проведено відбір і формування груп пацієнтів, взято участь в інтерпретації лабораторних, імуноферментних та інструментальних досліджень. Самостійно сформовано компютерну базу даних, оформлено журнал обліку лабораторних та інструментальних досліджень. Виконано статистичну обробку результатів, здійснено їх аналіз та узагальнення. На підставі одержаних даних обґрунтовано висновки й розроблено практичні рекомендації, результати впроваджено в практичну роботу закладів охорони здоровя, підготовлено наукові праці у фахових виданнях.

Апробація роботи. Результати роботи обговорено на науково-практичній конференції "Цукровий діабет як інтегральна проблема внутрішньої медицини", Харків, 12 вересня 2013; 7th International Scientific Interdisciplinary Conference», 15 травня 2014р: Міжвузівськії конференції молодих вчених та студентів «Медицина третього тисячоліття» Харків, 14 січня 2014р; OARSI 2014 World Congress on Osteoarthritis, Paris, France (April 24-27, 2014);науково-практичній конференції «Міждисциплінарні аспекти цукрового діабету», 11 вересня 2014; науково-практичній конференції "Щорічні терапевтичні читання: від досліджень до реалій клінічної практики ХХІ століття" (23-24 квітня 2015 р.); OARSI 2015 World Congress, Seattle, WA, USA (April 30-May 3, 2015); науково-практичній конференції з участю міжнародних спеціалістів "Внесок молодих вчених і спеціалістів у розвиток медичної науки і практики: нові перспективи" (15 травня 2015р.); 8th International Scientific Innterdisciplinary Conference for medical students and young scientists, Kharkiv (May 14th-15th 2015), науково-практичній конференції з міжнародною участю "Цукровий діабет як інтегральна проблема внутрішньої медицини", Харків, 11 вересня 2015.