Вірусний гепатит С як основна причина хронічних хвороб печінки та одна з найбільш актуальних проблем сучасної медицини та інфекційної патології людини. Клініко-біохімічні параметри перебігу захворювання у дорослих хворих, ефективність лікування.
Аннотация к работе
На тлі стабілізації і навіть зменшення у багатьох країнах захворюваності на вірусний гепатит В (ВГВ) внаслідок активної вакцинопрофілактики груп ризику і ретельного контролю донорської крові на вміст маркерів HBV-інфекції, захворюваність на ВГС стрімко зростає і охоплює все нові популяційні контингенти, захворюваність яких на ВГС раніше була дуже низькою, або зовсім не визначалася. Наслідки HCV інфекції різноманітні: від захворювання, що самовиліковується, до тривало персистуючої інфекції, яка приводить у частини хворих до тяжких уражень печінки. Зараз чітко встановлено, що HCV інфекція індукує сильні гуморальну і клітинну імунні відповіді [N.N. Хоча відповіді HCV-специфічних ефекторних В-і Т-клітин можуть спричинити елімінацію вірусу, у більшості випадків вони не в змозі перешкодити переходу HCV інфекції в хронічну форму. Нарешті, слід також відзначити, що лікування є тяжкою фінансовою проблемою як для хворих, так і для системи охорони здоровя в цілому.Під нашим спостереженням знаходилося 126 хворих на ХГС, серед яких було 73 (58%) чоловіків і 53 (42%) жінок віком від 18 до 70 років, середній вік 36,2±7,2 років. 49 хворих (38,9%), у яких активність ферменту підвищувалася у 3-5 разів, були віднесені до групи з помірно вираженою активністю процесу. Верифікація діагнозу та встановлення фази захворювання здійснювали визначенням специфічних серологічних маркерів HCV інфекції (анти-HCV антитіла загальні, анти-HCV-IGM, анти-HCV-IGG, анти-NS3, анти-NS4, анти-NS5) методом імуноферментного аналізу з використанням тест-систем «Діапроф-Мед» (Україна) й «Диагностические системы» (Росія). Всі обстежені хворі згідно з характером терапії були розподілені на 3 групи: 1 група хворих, яким проводили мототерапію ронколейкіном на фоні базисної терапії, складала 10 осіб (5 чоловіків та 5 жінок) віком від 17 до 35 років (середній вік становив 28,2±7,02 р), тривалість захворювання становила в середньому 4,1±3,53 років (від 1 до 10 років). 2 група хворих, яким була проведена комбінована терапія з використанням ронколейкіну та інтерферону альфа-2в на фоні базисної терапії, складала 10 осіб (9 чоловіків і 1 жінка) віком від 17 до 45 років (середній вік становив 28,1±6,96 р), середня тривалість захворювання 2,66±1,77 років (від 1 до 6 років).У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення актуальної наукової задачі, що полягає у встановленні імунопатогенетичних закономірностей HCV-інфекції, які приводять до її хронізації й довічної персистенції вірусу гепатиту С, а також в патогенетичному обгрунтуванні включення в комплексну терапію хворих на ХГС рекомбінантного аналогу ІЛ-2 (ронколейкіну) та аналізі його клінічної ефективності. У 33,0% хворих не вдалося встановити звязок захворювання з певним фактором ризику інфікування. Для HCV-інфекції в цілому характерне зменшення вмісту в крові зрілих Т-лімфоцитів, які несуть маркер CD3 , і субпопуляції Т-хелперів із фенотипом CD4 (73,8% хворих), в той час як кількість Т-клітин кілерів в цілому не змінюється (кількість ЦТЛ із фенотипом CD8 дещо збільшується (41,2% хворих), а NK-клітин із маркером CD16 - падає майже вдвічі (56,3% хворих). Встановлена одночасна суперекспресія імунорегуляторного цитокіну ІФН-? (139,7±45,8 пкг/мл) і ключового цитокіну Th2-клону Т-лімфоцитів ІЛ-4 (558,9±45,7 пкг/мл), що приводить до виснаження імунної системи: спостерігається слабка антитільна віруснейтралізуюча відповідь в той час, як ефект підвищеної продукції ІФН-? не реалізується належним чином і в потрібному обсязі. Як моно-, так і комбінована (із ІФН-?2в - лаферобіоном) терапія ронколейкіном сприяє активації Т-клітинної ланки імунітету: збільшенню вмісту Т-лімфоцитів та їх CD4 субпопуляції (40,4% хворих), зменшенню кількості В-лімфоцитів та рівней імуноглобулінів.
План
Основний зміст роботи
Вывод
У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення актуальної наукової задачі, що полягає у встановленні імунопатогенетичних закономірностей HCV-інфекції, які приводять до її хронізації й довічної персистенції вірусу гепатиту С, а також в патогенетичному обгрунтуванні включення в комплексну терапію хворих на ХГС рекомбінантного аналогу ІЛ-2 (ронколейкіну) та аналізі його клінічної ефективності.
1. У 33,0% хворих не вдалося встановити звязок захворювання з певним фактором ризику інфікування. Дебют HCV-інфекції перебігав безсимптомно, без яскравої клінічної картини. В клінічній картині домінували гепатомегалія (100,0%), астенічний (92,8%) та диспепсичний (85,7%) синдроми. З позапечінкових проявів (23,8% хворих) найчастіше спостерігалася анемія (23,3%), червоний плоский лишай (20,0%), та автоімунний тиреоідит (33,3%). Специфічні зміни в загальному аналізі крові не визначались.
2. Для HCV-інфекції в цілому характерне зменшення вмісту в крові зрілих Т-лімфоцитів, які несуть маркер CD3 , і субпопуляції Т-хелперів із фенотипом CD4 (73,8% хворих), в той час як кількість Т-клітин кілерів в цілому не змінюється (кількість ЦТЛ із фенотипом CD8 дещо збільшується (41,2% хворих), а NK-клітин із маркером CD16 - падає майже вдвічі (56,3% хворих). Це приводить до суттєвого зменшення імунорегуляторного індексу (39,6% хворих). Вміст В-лімфоцитів при хронічній HCV-інфекції зростає на 30-40%. Значимо також зростає продукція імуноглобулінів.
3. Встановлена одночасна суперекспресія імунорегуляторного цитокіну ІФН-? (139,7±45,8 пкг/мл) і ключового цитокіну Th2-клону Т-лімфоцитів ІЛ-4 (558,9±45,7 пкг/мл), що приводить до виснаження імунної системи: спостерігається слабка антитільна віруснейтралізуюча відповідь в той час, як ефект підвищеної продукції ІФН-? не реалізується належним чином і в потрібному обсязі. Домінування ІЛ-4 визначає весь спектр імунопатологічних процесів, наслідком яких є персистенція вірусу і хронізація інфекції. Одночасне включення функцій Th1 i Th2 гальмує розвиток будь-якої форми імунної відповіді й приводить до розвитку імунодефіциту. Показано, що кількість одного з найважливіших прозапальних цитокінів ФНП-?, не співпадає з очікуваною величиною біологічної активності. Це свідчить про наявність в крові систем, які обмежують реалізацію біологічних ефектів ФНП-?.
4. При призначенні ронколейкіну у більшості випадків (89,7%) хворі відзначали покращання самопочуття на тлі лікування. Як моно-, так і комбінована (із ІФН-?2в - лаферобіоном) терапія ронколейкіном сприяє активації Т-клітинної ланки імунітету: збільшенню вмісту Т-лімфоцитів та їх CD4 субпопуляції (40,4% хворих), зменшенню кількості В-лімфоцитів та рівней імуноглобулінів. Використання ронколейкіну приводить до зменшення дисбалансу цитокінової регуляції імунної відповіді: зменшується рівень ФНП-? (79,4% хворих) й підвищується концентрація ІЛ-2 (75,4% хворих). При одночасному порівняльному аналізі використання ронколейкіну для моно- і комбінованої терапії ХГС серйозних побічних ефектів, які б примусили призупинити терапію, зареєстровано не було.
5. Повна відповідь (біохімічна й вірусологічна) досягнута у 60% пацієнтів. Рекомендована терапія з використанням ронколейкіну у наступних випадках: · пацієнтів із генотипом 1b вірусу, який погано піддається стандартній ІФН терапії
· коли немає ефекту після комбінованої терапії із інтерфероном та рибавірином
· якщо є непереносимість до одного з компонентів комбінованої терапії рибавірином і інтерфероном або спостерігається розвиток ускладнень при їх використанні
Практичні рекомендації
1. Показання для використання ронколейкіну включають наявність 1b генотипу вірусу ГС, відсутність ефекту після комбінованої терапії інтерфероном та рибавірином, непереносимість до ІФН або рибавірину чи розвиток ускладнень при їх використанні.
2. При лікуванні хворих на ХГС зі слабкою та помірною активністю патологічного процесу доцільне використання монотерапії ронколейкіном.
3. Ронколейкін пропонується у складі комбінованої терапії за схемою: 12,5 млн МО на курс (5 інфузій по 1 млн МО та 15 інфузій по 500 тис МО) вводиться в/в крапельно повільно через 2 дні разом із препаратами інтерферону-?2в (лаферобіон) (по 3 млн МО в/м тричі на тиждень на протязі 3 місяців).
Список литературы
1. Дьяченко П.А. Діагностика і терапія вірусного гепатиту С / П.А. Дьяченко // Вісник СУМДУ. - 2004.- №11 (70).-С. 126-137.
2. Дьяченко П.А. Дифференцировка Т-лимфоцитов при хронических вирусных гепатитах / П.А. Дьяченко, Н.Д. Чемич // Вісник СУМДУ. - 2004. - №7 (66).-С. 173-184. (Здобувач здійснив аналіз літературних джерел, дослідження матеріалу, узагальнення результатів і сформулював висновки).
3. Дьяченко П.А. Интерфероны в патогенезе и лечении вирусных гепатитов / П.А. Дьяченко, А.Г. Дьяченко // Вісник СУМДУ. - 2005. - №7 (79).-С. 35-44. (Здобувач здійснив пошук літературних джерел, провів аналіз матеріалу та узагальнення результатів і сформулював висновки).
4. Вміст інтерферону і фактору некрозу пухлин альфа у сироватці крові хворих на хронічні вірусні гепатити / [П.А. Дьяченко, Ю.Й. Кудрявець, А.Г. Дьяченко, А.О. Сніцар] // Вісник СУМДУ. - 2005. - №3 (75).-С. 111-117. (Здобувачем зібрано матеріал, проведене його дослідження, описання і аналіз отриманих результатів).
5. Сироватковий рівень інтерферону і фактора некрозу пухлин у хворих, хронічно інфікованих вірусами гепатиту В та С / [П.А. Дьяченко, Ю.Й. Кудрявець, А.Г. Дьяченко, А.Д. Вовк] // Сучасні інфекції, - 2005. - №1.-С. 24-29. (Здобувачем зібрано матеріал, проведене його дослідження, статистична обробка та описання і узагальнення отриманих результатів).
6. Аутоиммунные процессы при вирусных гепатитах / [П.А. Дьяченко, H.A. Галушко, А.Г. Дьяченко, Е.В. Коверга] // Імунол. та алергол. - 2003. - №1.-С. 22. (Здобувачем зібрано матеріал, проведене його дослідження, описання і аналіз отриманих результатів).
7. Дьяченко П.А. Нарушение регуляции иммунного ответа при вирусных гепатитах / П.А. Дьяченко // Мат. II Республіканської науково-практичної конференції студентів та молодих вчених. Сумы, 2003, с. 92-93
8. Дьяченко П.А. Клинические особенности хронических вирусных
9. гепатитов В и С / П.А. Дьяченко // Мат. III Республіканської науково-практичної конференції студентів та молодих вчених. Суми, 2004, С. 124-125.
10. Дьяченко П.А., Цитокинемия в патогенезе хронических вирусных гепатитов / П.А. Дьяченко, А.Г. Дьяченко // Мат. 10-й Росс.конф. «Гепатология сегодня», 28-30.03.05, М.: Росс.ж.гастроэнтерол. гепатол. - 2005.-Т.ХУ, №1.-С. 12. (Здобувачем зібрано матеріал, проведене його дослідження, статистична обробка та описання і узагальнення отриманих результатів).
10 Дьяченко А.А. Содержание интерферона и фактора некроза опухоли в крови больных хроническими вирусными гепатитами / А.А. Дьяченко, П.А. Дьяченко // Мат. V съезда гастроэнтерол. России, М., 3-6.02.2005.-С. 237-238. (Здобувачем зібрано матеріал, проведене його дослідження, статистична обробка та описання і узагальнення отриманих результатів).
11 Дьяченко А.А. Вирусспецифическая продукция цитокинов мононуклеарами периферической крови при хронической инфекции вирусами гепатита В и С / А.А. Дьяченко, П.А. Дьяченко // Мат. V съезда гастроэнтерол. России, М., 3-6.02.2005. - С. 238-240. (Здобувачем зібрано матеріал, проведене його дослідження, статистична обробка та описання і узагальнення отриманих результатів).
12 Дьяченко П.А. Сходство иммунопатогенетических мотивов персистенции гепатотропных вирусов / П.А. Дьяченко, А.Г. Дьяченко // Мат. VI Всеросс.конф. «Вирусные гепатиты», 24-26.05.2005.-С. 88-89. (Здобувачем зібрано матеріал, проведене його дослідження, статистична обробка та описання і узагальнення отриманих результатів).
13 Дьяченко П.А. Сучасний погляд на патогенез гепатиту С. Досвід лікування хворих Ронколейкіном / П.А. Дьяченко, А.Д. Вовк, А.Г. Дьяченко // Мат. VII зїзду інфекціоністів України «Інфекційні хвороби - загальномедична проблема». - 26-29 вересня 2006 р. Миргород.-С. 42-43.
14 Дьяченко П.А. Содержание провоспалительных цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а,) и иммунокомпетентных клеток у больных хроническими вирусными гепатитами (ХВГ) / П.А. Дьяченко, А.Д. Вовк, А.Г. Дьяченко // Мат. Российской научно-практической конференции, посвященной 110-летию кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова «Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины», С.-Пб., 2006, С. 101-102. (Здобувач здійснював пошук літератури, проводив дослідження й приймав участь в аналізі та у загальненні результатів).
15 Дьяченко П.А. Досвід застосування препарату Ронколейкіну у хворих на хронічний гепатит С. / П.А. Дьяченко, А.Д. Вовк // Мат. науково-практичної конференції і пленуму Асоціації інфекціоністів «Хвороби печінки в практиці інфекціоніста», Донецьк, 2007, С. 40-42. (Здобувач здійснив пошук літературних джерел, провів аналіз матеріалу та узагальнення результатів і сформулював висновки).
16 Дьяченко П.А., Федорченко С.В., Дьяченко А.Г. Эффективность комбинированной терапии препаратами рекомбинантного интерлейкина-2 и рекомбинантного интерферона альфа-2в у больных с хронической HCV-вирусной инфекцией / Мат. Международного Евроазиатского конгресса по инфекционным болезням, 7-го Симпозиума гепатологов Беларуси. 4-6 июня 2008 г. Витебск. С. 71-72. (Здобувач здійснив пошук літературних джерел, провіє аналіз матеріалу та узагальнення результатів і сформулював висновки).
17 Методика застосування «Ронколейкіну» при хронічному гепатиті С / [Дьяченко П.А., Вовк А.Д., Федоченко С.В., Ясеновий С.П.] // Інформаційний лист про нововведення в системі охорони здоровя №220-2007. К., 2007. - 4 с. (Здобувачем зібрано матеріал, проведене його дослідження, статистична обробка та описання і узагальнення отриманих результатів)