Клініко-імунологічні особливості дії різних режимів хіміотерапії, рекомбінантних інтерферону та інтерлейкіну-2 у хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію в стадії акселерації - Автореферат

Великим досягненням у терапії ХМЛ є розробка специфічного інгібітору bcr/abl тирозин кінази - STI571 (іматініб, глівек), впровадження якого в клінічну практику дозволило домогтися в пацієнтів, рефрактерних до ІФН-терапії, цитогенетичної відповіді [Druker B.J., 2001; Bhatia R., 2003; Kantarjian H., 2003]. Почато спроби застосування глівеку в пацієнтів із ХМЛ у фазі акселерації: повна гематологічна відповідь спостерігалася у понад 34% пацієнтів, а велику і повну ЦВ було досягнуто в 24% й 17% пацієнтів відповідно з 4-річним виживанням - у половини пацієнтів [[Kantarjian H., 2003; Kantarjian H., 2005]. Використання глівеку сприяє розвитку позитивної відповіді, проте досі не відбулося широкого впровадження даного виду терапії в клінічну практику лікування ХМЛ в стадії акселерації [Kantarjian H., 2005]. Тому вивчення можливості застосування цитокінів у комплексі із цитостатичними препаратами в пацієнтів із ХМЛ у стадії акселерації є актуальною для клінічної гематології проблемою, вирішення якої дозволить подовжити не тільки тривалість фази акселерації, але й повернути процес в хронічну стадію захворювання. Тема дисертації є фрагментом науково-дослідної роботи «Вивчення особливостей перебігу клініко-гематологічних рис та фенотипу субстратних клітин у пацієнтів з мієло-та лімфопроліферативними захворюваннями», яка виконується на кафедрі гематології та трансфузіології Національної медичної академії післядипломної освіти імені П. Л.До початку терапії в пацієнтів із ХМЛ у стадії акселерації спостерігаються глибокі порушення імунологічної реактивності організму, які проявляються значним (практично в 2,5 рази) порівняно з нормативними показниками зниженням відносної кількості фагоцитующих нейтрофілів, однак абсолютний рівень цих клітин виявився вищим за нормативні показники. Проведений аналіз антитілоутворення в пацієнтів із ХМЛ показав, що відносний рівень CD22 -лімфоцитів крові в пацієнтів із ХМЛ у стадії акселерації виявився нижчим за нормативні величини, у середньому на 13%, тоді як абсолютна кількість В-лімфоцитів - більш ніж на 45%. Після проведеної ХТ у всіх пацієнтів з ХМЛ зареєстровано зменшення кількості тромбоцитів крові, але ступінь зменшення тромбоцитів виявився також різним: в пацієнтів 1-ї групи, в середньому, в 1,8 рази, у хворих 2-ї і 3-ї груп - в 2 і 4 рази відповідно. Після ХТ у хворих з ХМЛ 1-ї і 2-ї груп зареєстровано достовірне порівняно з початковими даними зменшення кількості бластів у крові: у пацієнтів 1-ї групи кількість бластів зменшилася в середньому в 4 рази, а у хворих 2-ї групи - в 10 разів. Так, якщо після ХТ у пацієнтів ХМЛ відзначено статистично достовірне (практично в 2 рази порівняно з вихідними даними) зниження рівню бластних клітин, то після застосування в комплексній терапії РІФН рівень цих клітин в 2А групі знизився в 3,7 рази і в 4,3 рази в групі 2Б.У дисертації обґрунтовано нове рішення наукової проблеми, що полягає в підвищенні ефективності лікування ХМЛ в стадії акселерації. Вплив ХТ на імунологічну реактивність пацієнтів із ХМЛ в стадії акселерації проявляється в переважному пригніченні параметрів фагоцитарної реакції нейтрофілів і збільшенні Т-клітинної ланки імунітету й супроводжується значним зниженням кількості натуральних кілерних лімфоцитів. Застосування РІФН-альфа в пацієнтів із ХМЛ стадії акселерації сприяло поліпшенню клініко-гематологічних показників і корекції порушень імунологічної реактивності. Застосування РІЛ-2 у пацієнтів із ХМЛ в стадії акселерації сприяє поліпшенню клініко-гематологічних показників і корекції порушень фагоцитарної ланки імунологічної реактивності та значному підвищенню кількості натуральних кілерних лімфоцитів. Особливістю перебігу постіндукційного періоду при застосуванні ІЛ-2 у хворих на ХМЛ в стадії акселерації є тривалість нейтропенії до 49 днів і наявність двох піків зниження рівня нейтрофілів (нижче 0,7Ч109/л), що реєструється на 21-й й 42-й дні після закінчення терапії.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

1. У дисертації обґрунтовано нове рішення наукової проблеми, що полягає в підвищенні ефективності лікування ХМЛ в стадії акселерації. На підставі вивчення клінічних, гематологічних й імунологічних особливостей перебігу ХМЛ в стадії акселерації обґрунтовано застосування різних видів ХТ й ІХТ із включенням рекомбінантних ІФН-альфа та ІЛ-2.

2. Фаза акселерації ХМЛ характеризується глибокими порушеннями імунологічної реактивності організму, які проявляються пригніченням фагоцитозу, дисбалансом антитілоутворення за рахунок підвищеної продукції IGM, підвищенням концентрації ЦІК, значним Т-залежним імунодефіцитом, зниженням кількості натуральних кілерних лімфоцитів.

3. Вплив ХТ на імунологічну реактивність пацієнтів із ХМЛ в стадії акселерації проявляється в переважному пригніченні параметрів фагоцитарної реакції нейтрофілів і збільшенні Т-клітинної ланки імунітету й супроводжується значним зниженням кількості натуральних кілерних лімфоцитів.

4. Інтенсифікація режимів ХТ сприяє збільшенню частоти досягнення гематологічних ремісій і подовженню її тривалості. Після застосування схем «6-меркптопурин метотрексат», «цитозар доксорубіцин», «цитозар мітоксантрон» загальна відповідь досягнута в 30%, 63% і 89% хворих із тривалістю ремісії до 4 місяців, 6 - 8 місяців і 6 - 9,5 місяців відповідно.

5. Застосування РІФН-альфа в пацієнтів із ХМЛ стадії акселерації сприяло поліпшенню клініко-гематологічних показників і корекції порушень імунологічної реактивності. Після застосування РІФН загальна відповідь досягнута у більшості хворих із тривалістю ремісії до 12 - 15,8 місяця.

6. Застосування РІЛ-2 у пацієнтів із ХМЛ в стадії акселерації сприяє поліпшенню клініко-гематологічних показників і корекції порушень фагоцитарної ланки імунологічної реактивності та значному підвищенню кількості натуральних кілерних лімфоцитів.

7. Особливістю перебігу постіндукційного періоду при застосуванні ІЛ-2 у хворих на ХМЛ в стадії акселерації є тривалість нейтропенії до 49 днів і наявність двох піків зниження рівня нейтрофілів (нижче 0,7Ч109/л), що реєструється на 21-й й 42-й дні після закінчення терапії. Тривала нейтропенія на фоні застосування ІЛ-2 не супроводжується епізодами фебрильної нейтропенії та інфекційно-запальними ускладненнями.

8. Після завершення ІХТ із включенням ІЛ-2 загальна відповідь досягнута у більшості хворих. Використання в комплексній терапії ІЛ-2 сприяє збільшенню тривалості гематологічної та часткової гематологічної ремісій до 19,8 - 27,8 місяця.

Практичні рекомендації

1. У пацієнтів із ХМЛ у стадії акселерації доцільною є проведення інтенсифікації лікування із застосуванням режимів ПХТ з включенням комбінації цитозару в дозі 100 мг/м2 (1 - 5 дні) та мітоксантрону в дозі 10 мг/м2 (1 - 3 дні). Всього необхідно провести 2 - 3 цикли.

2. З метою одночасної дії на пухлинний клон і корекції імунологічних порушень у пацієнтів із ХМЛ у стадії акселерації обгрунтованим є проведення режимів ІХТ з включенням цитокінів - ІФН-альфа або ІЛ-2.

3. У виборі схеми ІХТ у хворих на ХМЛ в стадії акселерації при наявності початкового гіпетромбоцитозу (рівень тромбоцитів понад 600,0Ч109/л) превагу необхідно віддавати режимам з включенням РІФН.

4. При проведенні ІХТ з включенням РІЛ-2 рекомендовано застосування малих доз препарату - 1 млн. МО на добу з 1-го по 5-й дні та з 15-го по 20-й дні. Всього є доцільним проведення двох курсів ІЛ-2 протягом одного циклу ІХТ.

5. При проведенні ІХТ із включенням РІЛ-2 у хворих на ХМЛ в стадії акселерації необхідним є довготривалий, протягом двох місяців, моніторинг загального стану хворого та лабораторних показників.

ПЕРЕЛІК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Гартовская И. Р., Гусева С. А. Иммунотерапия в лечении хронической миелоидной лейкемии // Гематологія і трансфузіологія. - 2000. - № 1. - С. 10 - 15.

Дисертантом проаналізовано відомості вітчизняної та закордонної літератури, зроблено висновки та оформлено роботу.

Гартовська І. Р., Гусєва С. А. Лікування хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію // Український хіміотерапевтичний журнал. - 2004. - № 1 - 2 (19). - С. 3 - 10.

Дисертантом проаналізовано відомості вітчизняної та закордонної літератури, зроблено висновки та оформлено роботу.

Гусева С. А., Гартовская И. Р. Интерлейкин-2 в комплексной терапии онкогематологических заболеваний // Український журнал гематології та трансфузіології. - 2004. - № 2. - С. 48 - 54.

Дисертантом проаналізовано відомості вітчизняної та закордонної літератури, зроблено висновки та оформлено роботу.

Гартовская И. Р., Гусева С. А. Клинико-гематологические особенности хронического миелолейкоза в стадии акселерации после использования в комплексном лечении альфа-интерферона (биоферона) // Український журнал гематології та трансфузіології. - 2006. - № 1. - С. 18 - 24.

Дисертант безпосередньо брала участь в обстеженні, лікуванні хворих, зробила статистичний аналіз, висновки та оформила роботу.

Гартовская И. Р., Гусева С. А. Особенности иммунологической реактивности пациентов с хронической миелоидной лейкемией в стадии акселерации в динамике различных режимов химиотерапии // Український журнал гематології та трансфузіології. - 2006. - № 2. - С. 13 - 19.

Дисертант безпосередньо брала участь в обстеженні, лікуванні хворих, зробила статистичний аналіз, висновки та оформила роботу.

Гартовская И. Р., Гусева С. А. Клинико-иммунологический эффект альфа-интерферона (Биоферона) при хроническом миелолейкозе в стадии акселерации // Український журнал гематології та трансфузіології. - 2006. - № 3. - С. 11 - 18.

Дисертант безпосередньо брала участь в обстеженні, лікуванні хворих, зробила статистичний аналіз, висновки та оформила роботу.

Гусева С. А., Гартовская И. Р., Стельмах Е. А. Особенности изменения периферичесой крови пациентов с хронической миелоидной лейкемией в стадии акселерации // Український журнал гематології та трансфузіології. - 2007. - № 1. - С. 9 - 15.

Дисертант безпосередньо брала участь в обстеженні, лікуванні хворих, зробила статистичний аналіз, висновки та оформила роботу.

Гусева С. А., Гартовская И. Р. Особенности иммунологической реактиности пациентов с хронической миелоидной лейкемией в стадии акселерации при проведении иммунохимиотерапии с использованием рекомбинантного интерлейкина-2 // Український журнал гематології та трансфузіології. - 2007. - № 2. - С. 9 - 15.

Дисертант безпосередньо брала участь в обстеженні, лікуванні хворих, зробила статистичний аналіз, висновки та оформила роботу.

Гусева С.А., Гартовская И.Р. Особенности действия низких и високих доз рекомбинантного интерферона у пациентов с хроническим миелолейкозом в стадии акселерации // Вестник гематологии. - 2007. - том III. - № 1. - С.35 - 40.

Дисертант безпосередньо брала участь в обстеженні, лікуванні хворих, зробила статистичний аналіз, висновки та оформила роботу.

Гартовская И. Р., Гусева С. А. Опыт применения ?-2?-интерферона в лечении хронической миелоидной лейкемии // Гематологія та переливання крові. Міжвідомчий збірник. - Київ "Нора-прінт", 2001. - С. 40.

Гартовская И. Р., Гусева С. А. Опыт использования интерферона в фазе акселерации хронической миелоидной лейкемии (ХМЛ) // Материалы Российской научно-практической конференции "Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии". - Санкт-Петербург: Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии. - 2004. - С. 18.

Гартовская И. Р., Стельмах Е.А., Гусева С.А. Случай успешного применения рекомбинантного интерлейкина-2 (Ронколейкина) при бластном кризе хронической миелоидной лейкемии // Матеріали науково-практичної конференції "Актуальні питання практичної гематології" - Київ "Логос" - 2006. - С.22 - 24.

Размещено на .ru