Клініко-гемодинамічні, патогенетичні механізми розвитку післяінфарктної дисфункції лівого шлуночка та можливості її фармакологічної корекції - Автореферат

Мало вивчено можливість застосування стрес-ехокардіографії з малими дозами добутаміну в прогнозуванні процесів післяінфарктного ремоделювання. Л.Т.Малої АМН України»: «Вивчити нейрогуморальні і гемодинамічні механізми розвитку ранньої післяінфарктної серцевої недостатності і розробити диференційовані схеми її лікування» (шифр теми 06/01, № державної реєстрації 0101U000152); «Гуморальні ефекти блокади рецепторів ангіотензину II і структурно-функціональний стан серця у хворих на гострий інфаркт міокарда" (шифр теми 05/99, № державної реєстрації 0101U000136); «Нейрогуморальні ефекти інгібіторів АПФ та їх вплив на зону ушкодження у хворих на гострий інфаркт міокарда» (шифр теми 07/96, № державної реєстрації 0196U001358); «Дослідити клінічні, гемодинамічні і нейрогуморальні ефекти лозартану та валсартану і розробити на цій основі диференційовані підходи до їх застосування» (шифр теми 03/04, № державної реєстрації 0104U002455). Вивчити особливості змін морфофункціональних показників міокарда, систолічної і діастолічної функцій ЛШ, вегетативної регуляції серцевого ритму у хворих на ГІМ, ускладнений гострою лівошлуночковою недостатністю (ГЛШН) при спостереженні протягом 12 місяців. Вивчити взаємозвязок між вмістом ендотеліальних факторів (ендотеліну-1 (ЕТ-1, 6-кето-ПГФ1а), тромбоксану В2 (ТХВ2) і натрійуретичних пептидів (передсердного (ПНУП) і мозкового (МНУП) та клініко-інструментальними даними у хворих на ГІМ з неускладненим перебігом і з ознаками СН, оцінити їхнє прогностичне значення в ранньому і віддаленому періодах ІМ. Провести порівняльне оцінювання клінічної ефективності, впливу на процеси післяінфарктного ремоделювання міокарда і діастолічну функцію ЛШ, параметри варіабельності ритму серця (ВРС), стан ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) і плазмовий рівень ПНУП тривалого лікування a1-b-адреноблокатором карведилолом, інгібітором АПФ каптоприлом і комбінованою терапією карведилолом з каптоприлом у хворих на ГІМ, ускладнений СН.Відповідно до завдань дослідження пацієнти були розподілені на групи за локалізацією ІМ, за наявністю ознак ГЛШН під час надходження до стаціонару. До дослідження не залучалися хворі з систолічним артеріальним тиском (АТ) менш ніж 105 мм рт.ст., а також з розширеними шлуночковими комплексами (QRS > 0,11) на ЕКГ, із захворюваннями клапанного апарату серця, печінковою і нирковою недостатністю.. Усім пацієнтам, крім спеціальних методів обстеження, повязаних із завданнями роботи, проводилися обовязкові лабораторні та інструментальні дослідження, що рекомендовані стандартами діагностики й лікування ГІМ, прийнятими в Україні. Дослідження проводилося у вихідних умовах на 2-у, 5-7-у та 27-30-у добу, через 6 і 12 місяців від початку захворювання. У роботі використовувалися такі препарати: каптоприл (капотен, фірми «Бристоль-Майерс-Сквібб», США), спіраприл (квадроприл, фірми «Пліва», Німеччина), еналаприл (ренітек, фірми «Мерк, Шарп і Доум»), ірбесартан (апровель, фірми «Sanofi-synthelabo», Франція), карведилол (коріол, фірми «КРКА», Словенія), бісопролол (бісопролол-ратіофарм, фірми «Ратіофарм», Німеччина), спіронолактон (верошпірон, фірми «Гедеон Ріхтер», Угорщина).Відповідно до результатів стрес-ехокардіографії з малими дозами добутаміну до кінця госпітального періоду пацієнти були розподілені на групи залежно від виявлення двох і більш життєздатних сегментів. При розвитку ГЛШН у хворих на ГІМ в 1-у добу від початку захворювання ознаки систолічної дисфункції відмічаються в 53,6 % пацієнтів зі зменшенням їхньої кількості до 39,3 % на 2-у добу ІМ. Вивчення процесів післяінфарктного ремоделювання ЛШ залежно від типу дисфункції показало, що в пацієнтів I підгрупи спостерігається тенденція (р > 0,05) до зменшення обємів ЛШ у систолу і діастолу з підвищенням його ФВ; у II підгрупі відзначається незначне (р > 0,05) збільшення ЛШ з істотним (р <0,05) підвищенням ФВ; у III підгрупі - істотне збільшення ЛШ і достовірне (р <0,05) зниження ФВ і в IV підгрупі - істотне (р <0,05) збільшення ЛШ і тенденція до збільшення ФВ. Виявлено, що у хворих з ГЛШН у вихідних умовах вміст ЕТ-1 у плазмі крові був достовірно вищим (р <0,001) (на 69,7 %), ніж у пацієнтів без ознак ГЛШН. Аналіз динаміки натрійуретичних пептидів показав, що до 5-7-ї доби плазмовий рівень МНУП незначно (р > 0,05) збільшувався у групі з неускладненим перебігом ГІМ і в 2,2 раза в пацієнтів з ознаками ГЛШН, а вміст ПНУП незначно знижувався в обох групах пацієнтів.У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми сучасної кардіології - уточнення патогенетичних механізмів розвитку серцевої недостатності при гострому інфаркті міокарда на підставі вивчення особливостей ремоделювання міокарда, різних типів порушення насосної функції лівого шлуночка, наявності життєздатного міокарда в зоні рубця, вегетативної регуляції серцевого ритму, вмісту ендотеліальних факторів та натрійуретичних пептидів (передсердного і мозкового) у плазмі крові та оптимізація лікування хворих нейрогуморал

Основний зміст роботи

За даними ехокардіографічних досліджень у процесі спостереження у хворих на ГІМ з неускладненим перебігом відзначається сприятлива динаміка, що виявляється в поступовому зменшенні обєму ЛШ (за даними КДОІ і КСОІ), а також помірному збільшенні ударного індексу і ФВ. Однак, незважаючи на відносно успішну реалізацію механізмів ранньої і довгострокової компенсації, виявлено тенденцію до зростання гемодинамічного навантаження на міокард, про що свідчило збільшення МС.

Аналіз параметрів внутрішньосерцевої гемодинаміки у хворих на ГІМ без ознак СН у гострому періоді захворювання показав, що у випадку подальшого розвитку ХСН, визначаються ознаки раннього ремоделювання ЛШ. Так, при розвитку ХСН II і III ФК до кінця госпітального періоду спостерігається тенденція до дилатації ЛШ, що виявляється на 5 - 7-у добу від початку захворювання. Ці зміни пояснюють гемодинамічну перебудову, спрямовану на підтримку серцевого викиду, підтвердженням чому є незначне (р > 0,05) збільшення ФВ. При наступному спостереженні відзначалося поступове збільшення ЛШ. Цьому відповідає незначний (р > 0,05) приріст ФВ при всіх контрольних обстеженнях. Динаміка ІС відбивала тенденцію до сферифікації ЛШ щодо його вихідної геометричної форми, з більш високими значеннями ІС в систолу і діастолу до кінця госпітального періоду і зберігається на післягоспітальному етапі спостереження. Крім того, відзначається несприятлива тенденція до зростання навантаження на стінку ЛШ, за даними збільшення МС. Причому більш високому класові ХСН відповідають більш високі значення МС у систолу і діастолу на післягоспітальному етапі спостереження. ІВТ, що відбиває відповідність товщини стінок міокарда ЛШ до поперечного розміру його порожнини, незначно знижувався при всіх контрольних обстеженнях, що свідчить про перевагу процесів дилатації порожнини ЛШ. Протягом періоду спостереження виявлено істотне (р < 0,05) збільшення маси міокарда ЛШ. При цьому її значення на стаціонарному і післягоспітальному етапі були вірогідно вищими в групі з ХСН III ФК.

Для оцінки взаємозвязку ремоделювання ЛШ і наступного розвитку ХСН був проведений кореляційний аналіз показників ремоделювання в гострому періоді ІМ і ФК ХСН через 6 і 12 місяців спостереження. При цьому виявлено достовірний (p < 0,05) негативний кореляційний звязок між ФВ ЛШ на 5-7 добу ІМ і ФК ХСН через 6 і 12 місяців спостереження (r = - 0,29 і r = -0,31 відповідно). Виявлено прямий кореляційний звязок між КДО, КСО і ФК ХСН через 12 місяців спостереження (r = 0,26; p < 0,05) і r = 0,35; p < 0,05 відповідно).

Отримані дані підтверджують гіпотезу про наявність взаємозвязку процесів ремоделювання ЛШ із формуванням і прогресуванням ХСН. При цьому найбільш ранніми й інформативними проявами процесів ремоделювання і несприятливого перебігу захворювання є підвищене навантаження на міокард ЛШ у систолу і діастолу (МС) і збільшення обєму і маси міокарда ЛШ.

У роботі вивчено динаміку змін клінічного стану і структурно-функціональних параметрів ЛШ залежно від виявлення життєздатного міокарда при стрес-ехокардіографії з малими дозами добутаміну у хворих на ІМ з неускладненим перебігом госпітального періоду.

Відповідно до результатів стрес-ехокардіографії з малими дозами добутаміну до кінця госпітального періоду пацієнти були розподілені на групи залежно від виявлення двох і більш життєздатних сегментів.

За даними ехокардіографії до кінця госпітального періоду виразність процесів ремоделювання залежала від наявності або відсутності потенційно життєздатного міокарда в зоні інфаркту. Так, МС у діастолу і особливо в систолу у хворих з життєздатним міокардом у зоні рубця наприкінці госпітального періоду був істотно (р 0,05) вищим, ніж у хворих без життєздатного міокарда. ІС ЛШ як у систолу, так і в діастолу був вищим (р > 0,05) у хворих без життєздатного міокарда. Останнє свідчило про тенденції до більшої сферифікації порожнини ЛШ у цих хворих, що асоціюється з більш вираженим формуванням у них ХСН. Маса міокарда ЛШ була незначно (р > 0,05) менша у хворих з життєздатним міокардом.

Результати стрес-ехокардіографії з малими дозами добутаміну в цілому свідчать про загальні закономірності зміни параметрів ЛШ у бік зменшення його порожнини в систолу і тенденцією до нормалізації його форми. При цьому спостерігається збільшення насосної функції ЛШ: приріст ФВ був вірогідно (р < 0,05) більшим у пацієнтів з життєздатним міокардом у зоні інфаркту.

При аналізі сегментарної скоротності ЛШ у спокої в обох групах пацієнтів виявлені різні порушення локальної скоротності в 43,3 % сегментах. На введення малих доз добутаміну відмічено поліпшення скоротності в 45,9 % сегментів від загального числа спочатку дискінетичних сегментів. Спостерігалося значне збільшення числа гіперкінетичних сегментів. Інотропний резерв частіше відмічався у сегментах що спочатку перебували в стані гіпококінезу, рідше в стані акінезу. Адренергічне поліпшення скоротності міокардіальних сегментів з порушеним рухом стінок у вихідних умовах супроводжувалося достовірним (р < 0,05) середньо-груповим зниженням індексу асинергії.

У пацієнтів з наявністю скорочувального резерву на малих дозах добутаміну відмічено поліпшення локальної скоротності в 35,4 % спочатку диссинергічних сегментів. У групі пацієнтів без потенційно життєздатного міокарда в рубцевій зоні інотропний резерв виявлений тільки в 19,1 % диссинергічних сегментів у вихідних умовах. Найбільше число життєздатних сегментів у пацієнтів з наявністю скорочувального резерву в інфаркт-звязаній ділянці виявлено серед спочатку гіпокінетичних сегментів (11,5 % від загального числа аналізованих сегментів). Інотропний резерв у групі без життєздатного міокарда в інфарктній зоні виявлений у спочатку гіпокінетичних сегментах (5 % від загального числа аналізованих сегментів).

Через 6 місяців спостереження в групі пацієнтів без життєздатного міокарда в зоні рубця клінічний стан виявився більш тяжким, ніж у пацієнтів з частково збереженою життєздатністю в інфарктній зоні. Це виявлялося більш високим ФК ХСН (р < 0,05), частішим розвитком стенокардії напруги і порушень ритму та провідності, а також збільшенням частоти повторних госпіталізацій з приводу ІХС.

При повторній ехокардіографії через 6 місяців спостереження відзначено, що у випадку наявності життєздатного міокарда в рубцевій зоні значною мірою уповільнюється структурно-геометрична перебудова ЛШ. За відсутності скорочувального резерву в інфаркт-звязаній ділянці спостерігається більше порушення скорочувальної здатності міокарда ЛШ, що сприяє дилатації його порожнини і зменшенню відносної товщини його стінок. Так, у пацієнтів без життєздатного міокарда в рубцевій зоні визначаються більш високі значення КДОІ і КСОІ ЛШ, більший приріст МС, ІС в систолу і діастолу, зниження ІВТ і більш низька ФВ із малою динамікою в процесі спостереження.

Слід зазначити, що ремоделювання ЛШ стосується не тільки зони інфаркту, але й неуражених ділянок міокарда. Товщина неінфарційованої стінки ЛШ незначно (р > 0,05) перевищувала показники здорових осіб в обох групах пацієнтів. Тенденція до її стовщення, найімовірніше, має природу фізіологічної компенсації. ІВТ стінок ЛШ вірогідно збільшувався у хворих з життєздатним міокардом, що асоціюється зі зменшенням витончення стінок ЛШ поза зоною некрозу, яке компенсаторно сформувалося у гострому періоді.

Через 6 місяців від початку захворювання повторно виконана стрес-ехокардіографія з малими дозами добутаміну. У спокої порушення локальної скоротності відзначено в 33,3 % від загального числа аналізованих сегментів, ознаки гіпокінезу - в 27,1 %, акінезу - в 6,0 % сегментів.

При введенні малих доз добутаміну поліпшення локальної скоротності було виявлено в

20,6 % спочатку діссінергічних сегментів, при цьому інотропний резерв відмічений переважно в гіпокінетичних сегментах. У хворих з життєздатним міокардом у зоні рубця локальна скоротність ЛШ зростала в 19,2 % від загального числа аналізованих сегментів унаслідок зменшення гіпокінетичних і акінетичних сегментів. У групі пацієнтів без потенційно життєздатного міокарда в рубцевій зоні інотропний резерв виявлений тільки в спочатку гіпокінетичних сегментах - у 2,0 % від загального числа аналізованих сегментів.

Таким чином, наявність або відсутність скорочувального резерву в інфаркт-повязаній ділянці значною мірою визначає клінічний перебіг, стан скоротності і процеси ремоделювання ЛШ. Проведення стрес-ехокардіографії з малими дозами добутаміну дозволяє виокремити групу хворих на ІМ, які найбільшою мірою піддаються процесам ремоделювання ЛШ, порушенням локальної і глобальної скоротності.

У дослідженні вивчено особливості порушення систолічної і діастолічної функцій ЛШ і їхнє прогностичне значення у хворих на ГІМ, ускладнений ГЛШН. Відповідно до цього проведений порівняльний аналіз показників центральної і внутрішньосерцевої гемодинаміки в пацієнтів з ГІМ, ускладненим ГЛШН (II і III ФК за Killip) та без ознак гострої СН під час надходження в стаціонар.

За даними ехокардіографічних досліджень при ГІМ без ознак СН під час надходження систолічна дисфункція (ФВ < 40 %) визначається в 30 % хворих за 1-у добу від початку захворювання зі зменшенням до 13,3 % на 2-у добу ІМ. При розвитку ГЛШН у хворих на ГІМ в 1-у добу від початку захворювання ознаки систолічної дисфункції відмічаються в 53,6 % пацієнтів зі зменшенням їхньої кількості до 39,3 % на 2-у добу ІМ.

Показники діастолічної функції ЛШ вірогідно відрізнялися між групами. Слід зазначити, що усередині кожної групи відзначалися різні ступені порушення діастолічної функції (порушення релаксації, псевдонормальний тип і рестрикція). У звязку з тим, що рестриктивний тип порушення діастолічної функції є найбільш тяжким і має несприятливе прогностичне значення, для подальшого аналізу були відібрані хворі саме з цим типом діастолічної дисфункції.

У групі пацієнтів з ГІМ без ознак ГЛШН рестриктивний тип порушення трансмітрального потоку не зареєстрований при всіх контрольних обстеженнях. При ГІМ з ознаками ГЛШН під час надходження рестриктивний тип діастолічної дисфункції визначений у 42,9 % хворих. На 2-у добу від початку захворювання відзначається зменшення кількості пацієнтів з рестриктивним типом порушення діастолічної функції - до 32,1 %.

Отримані дані вказують на важливу роль виражених порушень функції міокарда в розвитку ГЛШН. Підвищення жорсткості міокарда внаслідок гострої ішемії сприяє підвищенню кінцево-діастолічного тиску ЛШ і відповідно в малому колі кровообігу, що, в остаточному підсумку, призводить до розвитку ознак ГЛШН. Таким чином, у хворих на ГІМ, ускладненим ГЛШН, дослідження показників тільки систолічної функції не відбиває достатньою мірою тяжкість порушення функції міокарда.

З метою вивчення особливостей перебігу ІМ, ускладненого ГЛШН, залежно від типу порушень функції міокарда ЛШ пацієнти розподілені на 4 підгрупи. До I підгрупи - без виражених порушень систолічної і діастолічної функції ЛШ - увійшли 28,6 % пацієнтів. II підгрупа - з переважно систолічною дисфункцією ЛШ за відсутності рестриктивного типу діастолічної дисфункції - склала 26,8 % пацієнтів. III підгрупа - з переважно діастолічним типом дисфункції ЛШ (визначався рестриктивний тип порушення трансмітрального потоку) і збереженою систолічною функцією ЛШ - виявлена в 12,5 % пацієнтів. До IV підгрупи - зі змішаним типом дисфункції ЛШ

(ФВ < 40 % і визначався рестриктивний тип порушення трансмітрального потоку) - увійшли 32,8 % пацієнтів.

Аналіз клініко-демографічних параметрів підгруп показав, що в пацієнтів I підгрупи були найменші значення кардіоспецифічних ферментів (КФК і МВ-КФК). Хворі III підгрупи були дещо молодші, у меншого числа була артеріальна гіпертензія, з більш тривалим анамнезом стенокардії. У IV підгрупі пацієнти були старші за віком, із тривалим анамнезом артеріальної гіпертензії.

Вивчення процесів післяінфарктного ремоделювання ЛШ залежно від типу дисфункції показало, що в пацієнтів I підгрупи спостерігається тенденція (р > 0,05) до зменшення обємів ЛШ у систолу і діастолу з підвищенням його ФВ; у II підгрупі відзначається незначне (р > 0,05) збільшення ЛШ з істотним (р < 0,05) підвищенням ФВ; у III підгрупі - істотне збільшення ЛШ і достовірне (р < 0,05) зниження ФВ і в IV підгрупі - істотне (р < 0,05) збільшення ЛШ і тенденція до збільшення ФВ. В усіх підгрупах відмічено достовірне збільшення індексу маси міокарда ЛШ, більш виражене в II, III і IV підгрупах.

Отримані дані свідчать про те, що у хворих на ГІМ з ознаками ГЛШН під час надходження наявність рестриктивного типу діастолічної дисфункції і змішаного типу порушення насосної функції ЛШ супроводжується більш вираженими процесами післяінфарктного ремоделювання.

Виразність структурно-геометричних змін серця після ГІМ впливає на частоту розвитку ускладнень у хворих на ІМ. Так, у хворих з рестриктивним типом діастолічної дисфункції (III і IV підгрупи) вірогідно частіше реєструвалися несприятливі наслідки (повторні епізоди ішемії ХСН III ФК смерть) порівняно з пацієнтами I і II підгруп. Через 12 місяців спостереження вірогідно більша кількість несприятливих наслідків відмічена тільки в групі зі змішаним типом дисфункції ЛШ.

Кореляційний аналіз показників систолічної і діастолічної функції ЛШ з ускладненнями ІМ у хворих ГІМ з ознаками ГЛШН під час надходження показав негативний кореляційний звязок між ФВ ЛШ упродовж 1-ї доби ІМ і розвитком ХСН III ФК до кінця госпітального періоду (r = -0,51; p < 0,05) і через 12 місяців спостереження (r = -0,38; p < 0,05). Виявлено негативну кореляцію між розвитком ХСН до кінця госпітального періоду з максимальною швидкістю пізнього діастолічного наповнення (r = -0,52; p < 0,01), часом ізоволюмічного розслаблення ЛШ (r = -0,69; p < 0,01) і часом уповільнення кровотоку раннього діастолічного наповнення ЛШ (r = -0,68; p < 0,01). При цьому кореляція даних показників з тяжкістю ХСН до кінця спостереження залишалася достовірною. Спостерігався негативний кореляційний звязок між показником летальності на стаціонарному етапі і параметрами діастолічної функції ЛШ: максимальною швидкістю піка А (r = -0,48; p < 0,01), часом ізоволюмічного розслаблення ЛШ (r = -0,45; p < 0,05) і часом уповільнення кровотоку раннього діастолічного наповнення ЛШ (r = -0,34; p < 0,05).

Таким чином, у пацієнтів, хворих на ІМ з ознаками гострої СН під час надходження, у вихідних умовах спостерігаються різні типи порушень насосної функції ЛШ. Визначення показників рестриктивного типу порушення діастолічної функції і ФВ ЛШ дозволяють виокремити групу пацієнтів з несприятливим прогнозом, які потребують більш активної медикаментозної терапії.

У хворих на ГІМ зберігається високий ризик випадків раптової серцевої смерті внаслідок електричної нестабільності міокарда і розвитку шлуночкових аритмій. Показники балансу ланок вегетативної нервової системи мають важливе значення у визначенні прогнозу цих хворих. Відомо, що гострий період ІМ характеризується наявністю електричної нестабільності і часто ускладнюється порушенням серцевого ритму. У даній роботі в обстежених хворих виявлено істотне зниження параметрів ВРС, що, очевидно, є відображенням реакції нервової системи на гостру фазу ІМ.

Аналіз тимчасових характеристик ВРС виявив зниження стандартного відхилення SDNN на 41,9 % (р < 0,05) та показника PNN50 у 1,6 раза порівняно з групою здорових. Спектральний аналіз ВРС в обстежених хворих виявив зниження потужностей спектральних компонентів. Відмічено більше зниження спектральної потужності на високих частотах (HF) - у 2,4 раза, у той час як низькочастотна складового спектра зменшилася в 2,0 рази порівняно з групою контролю. Ці зміни вказують на зрушення вагусно-симпатичного балансу у бік ослаблення вагусного і домінування симпатичного тонусу.

У пацієнтів із ФВ < 40 % під час надходження відзначено менші значення часових і спектральних характеристик ВРС у порівнянні з пацієнтами без ознак систолічної дисфункції.

У пацієнтів з ГІМ, ускладненим ГЛШН, відмічено більше зниження часових і спектральних параметрів ВРС, ніж у пацієнтів без ознак ГЛШН, що може бути наслідком активації симпатико-адреналової системи та РААС.

У роботі вивчено динаміку вмісту ендотеліальних факторів (ЕТ-1, 6-кето-ПГФ1а), ТХВ2 і плазмових рівнів ПНУП і МНУП, а також їхній взаємозвязок з показниками внутрішньосерцевої гемодинаміки у хворих на ГІМ, ускладнений ГЛШН і без ознак гострої СН під час надходження.

Виявлено, що у хворих з ГЛШН у вихідних умовах вміст ЕТ-1 у плазмі крові був достовірно вищим (р < 0,001) (на 69,7 %), ніж у пацієнтів без ознак ГЛШН. Це збільшення узгоджується з роллю ЕТ-1 як могутнього ендогенного вазоконстриктора, що включається в підтримку адекватного системного перфузійного тиску. У той самий час на рівні міокарда вазоконстрикція в умовах гострої ішемії сприяє зменшенню кровотока, а збільшення потреби міокарда в кисні за допомогою збільшення післянавантаження на серце веде до експансії інфаркту (Vaughan DE., 1997).

Важливість системи натрійуретичних пептидів очевидна, тому що вона є основним чинником, що протистоїть ефектам РААС і симпатико-адреналової системи, вазопресину й ін. Це визначає важливу роль натрійуретичних пептидів у протидії системним вазоконстриктивним ефектам ендотеліну. У даній роботі відмічено, що більшому вмістові ЕТ-1 у плазмі крові відповідало більш виражене збільшення плазмового рівня ПНУП і МНУП і в базальних умовах і в підгострому періоді ІМ. Базальні рівні натрійуретичних пептидів у плазмі крові виявилися вищі в пацієнтів з ГЛШН: МНУП - у 2,1 рази і ПНУП - у 1,7 рази в порівнянні з пацієнтами без ГЛШН. При цьому не виявлено кореляційних звязків між плазмовими рівнями МНУП і ПНУП і параметрами систолічної функції ЛШ. Даний факт підтверджує припущення про те, що первинний ріст натрійуретичних пептидів обумовлений не міокардіальною дисфункцією, а наслідком некрозу кардіоміоцитів. Підтвердженням тому є наявність позитивного кореляційного звязку між вмістом МНУП і ПНУП та піковим значенням креатинфосфокінази упродовж першої доби ІМ (r = 0,59; p < 0,05) і (r = 0,48; p < 0,05) відповідно.

У вихідних умовах у хворих на ІМ з ознаками СН концентрація ТХВ2 у плазмі крові значно перевищувала значення групи контролю і показники пацієнтів з неускладненим перебігом ІМ на 92,2 % (р < 0,001) і 17,9 % (р < 0,05) відповідно. Цьому відповідало істотне зменшення ендотелій-залежного контррегуляторного фактора простацикліну, за даними концентрації 6-кето-ПГФ1а у плазмі крові на 16,3 % (р < 0,05) порівняно з групою контролю. При порівнянні вмісту 6-кето-ПГФ1а у хворих обох груп не виявлено достовірних відмінностей.

Аналіз динаміки натрійуретичних пептидів показав, що до 5-7-ї доби плазмовий рівень МНУП незначно (р > 0,05) збільшувався у групі з неускладненим перебігом ГІМ і в 2,2 раза в пацієнтів з ознаками ГЛШН, а вміст ПНУП незначно знижувався в обох групах пацієнтів. Водночас відмічалося незначне зниження концентрації ЕТ-1 в плазмі крові і сприятливі зміни співвідношення вазоактивних простаноїдів: тенденція до зниження концентрації ТХВ2 і співвідношення ТХВ2 до 6-кето-ПГФ1а та істотного (р 0,05).

Звернено увагу на той факт, що поза залежністю від наявності ГЛШН плазмовий рівень МНУП, ПНУП і ЕТ-1 були достовірно вищими в пацієнтів із ФВ < 40 %.

До кінця госпітального періоду плазмовий рівень ЕТ-1 вірогідно знижувався в обох групах пацієнтів, проте, у пацієнтів з ознаками ГЛШН під час надходження в 1,7 раза перевищував значення групи порівняння. До цього часу істотно зменшувався плазмовий рівень ПНУП в обох групах, причому в пацієнтів з ознаками ГЛШН під час надходження зберігався вище значень групи контролю. При цьому вміст МНУП у плазмі крові в пацієнтів з ГІМ, ускладненим ГЛШН, у 4,9 раза перевищували дані пацієнтів без ознак ГЛШН під час надходження. Слід зазначити, що в пацієнтів, хворих на ІМ з неускладненим перебігом, плазмовий рівень МНУП зберігався вище нормальних значень.

До кінця госпітального періоду вміст вазоконстриктора і проагреганта ТХВ2 у плазмі крові знижувався в обох групах. При цьому у хворих на ІМ з ознаками ГЛШН під час надходження значення цього показника залишалися істотно вищими, ніж у групи порівняння і групі здорових осіб.

Зменшення плазмових рівнів вазоконстрикторів (ЕТ-1, ТХВ2) супроводжувалося збільшенням концентрації 6-кето-ПГФ1а у плазмі крові в обох групах хворих, досягаючи нормальних значень при неускладненому перебігу ІМ. Відмічено достовірне зниження співвідношення ТХВ2/6-кето-ПГФ1а (р < 0,05) у пацієнтів обох груп, що відбиває сприятливі зміни у бік підвищення активності вазодилататорів і дезагрегантів.

Кореляційний аналіз між параметрами гемодинаміки і станом вазоактивних простаноїдів не виявив достовірних кореляційних звязків. На 5-7-у добу від початку захворювання виявлено кореляційний звязок між ФВ і рівнями ПНУП (r = -0,42; p < 0,05) у пацієнтів без ГЛШН і (r = -0,64; p < 0,05) з ознаками ГЛШН і МНУП (r = -0,35, p < 0,05) у пацієнтів з ГІМ без ГЛШН і (r = -0,67, p < 0,01) - за наявності ГЛШН. Виявлено наявність негативного кореляційного звязку між ФВ ЛШ і вмістом ЕТ-1 у плазмі крові на 27-30-у добу ІМ (r = -0,32; p < 0,05) - у хворих на ІМ без ГЛШН і (r = -0 ,62; p < 0,05) - у групі з ознаками ГЛШН.

У роботі було вивчено прогностичне значення рівнів ЕТ-1 і натрійуретичних пептидів на розвиток і прогресування ХСН до кінця госпітального періоду і за 12 місяців спостереження. Виявлено достовірний звязок між тяжкістю ХСН наприкінці госпітального періоду і плазмовими рівнями ПНУП і МНУП на 5-7-у добу ІМ та вмістом ЕТ-1 в плазмі крові наприкінці госпітального періоду. Пацієнти з ХСН III ФК мали істотно більш високі рівні ПНУП і МНУП на 5-7-у добу та вміст ЕТ-1 в плазмі крові на 27-30-у добу ІМ порівняно з пацієнтами з I ФК ХСН.

Аналіз частоти розвитку і тяжкості ХСН протягом 12 місяців спостереження виявив вірогідно більш високі рівні ЕТ-1, ПНУП і МНУП наприкінці госпітального періоду в пацієнтів із ХСН III ФК порівняно з пацієнтами I і II ФК.

При вивченні взаємозвязку вазоактивних регуляторних пептидів з морфо-функціональними показниками ЛШ у віддаленому періоді ІМ виявлено, що значення ФВ через 12 місяців має негативну кореляцію з рівнями МНУП (r = -0,68; p < 0,01) і меншою мірою ПНУП (r = -0,41; р < 0,05). Виявлено кореляцію між величиною КДО і рівнями МНУП (r = -0,57; р < 0,05) і ПНУП (r = -0,46; р < 0,05) в плазмі крові. Виявлено прямий кореляційний звязок між рівнем МНУП та індексом маси міокарда ЛШ (r = 0,51; p < 0,05). Очевидно, гіпертрофія ЛШ відіграє безпосередню роль у створенні діастолічної дисфункції, сприяючи підвищенню кінцево-діастолічного тиску і підвищеною секрецією МНУП.

Таким чином, у хворих на ГІМ, ускладнений ГЛШН, спостерігається більша активація вазоконстриктивних (ЕТ-1, ТХВ2) і вазодилатуючих (ПНУП, МНУП, 6-кето-ПГФ1а) регуляторних пептидів. У підгострій фазі ІМ спостерігається поліпшення контрактильності ЛШ, що супроводжується зменшенням напруги регуляторних пептидів: зниженням плазмових рівнів ПНУП і МНУП та вмісту вазоконстриктивних субстанцій (ЕТ-1 і ТХВ2) і усунення дисбалансу в системі простациклін-тромбоксан. Виявлено, що рівні МНУП і ЕТ-1, визначені протягом госпітального періоду є значущими предикторами розвитку і прогресування ХСН у післяінфарктному періоді.

У роботі вивчено вплив ТЛТ на клінічний стан і зміну морфофункціональних параметрів ЛШ у хворих на ГІМ при спостереженні протягом одного року. Залежно від наявності або відсутності ознак некрозу на ЕКГ до проведення тромболізису пацієнти були розподілені на дві підгруп: підгрупу зі змінами на ЕКГ, що відповідали донекротичній фазі (була присутня достовірна елевація сегмента ST без патологічного зубця Q) і некротичній (виявлений патологічний зубець Q при збереженій достовірній елевації сегмента ST). Час проведення тромболізису в підгрупах вірогідно не відрізнявся. У пацієнтів обох підгруп відмічено непрямі ознаки реперфузії.

Аналіз ехокардіографічних показників у динаміці спостереження в пацієнтів з ГІМ, яким тромболізис проводився у донекротичну фазу, не виявив достовірних змін структурно-функціональних показників ЛШ протягом 12 місяців спостереження. Спостерігалася тенденція до зменшення індексу маси міокарда ЛШ. При цьому товщина міжшлуночкової перетинки і товщина задньої стінки ЛШ вірогідно не змінювалися. Недостовірне зменшення індексу маси міокарда ЛШ було обумовлено переважно зменшенням кінцевого діастолічного розміру (КДР) ЛШ. Аналіз контрактильності ЛШ показав, що ФВ була незначно знижена у вихідних умовах, істотно не змінювалася на госпітальному етапі і недостовірно збільшувалася через 12 місяців спостереження. Спостерігалася тенденція до зменшення МС, що асоціювалося з незначним (р > 0,05) зменшенням кінцевого систолічного розміру КСР ЛШ.

Параметри внутрішньосерцевої гемодинаміки пацієнтів з ГІМ, яким тромболізис виконаний у некротичну фазу, показали достовірне збільшення розмірів (КСР і КДР) і обємів (КСО і КДО) ЛШ. Цьому відповідало достовірне (р < 0,05) зниження ФВ ЛШ. Спостерігалося істотне збільшення МС. Індекс маси міокарда ЛШ незначно збільшувався. При цьому спостерігалося достовірне зменшення стінок ЛШ (товщини задньої стінки і товщини міжшлуночкової перетинки ЛШ). Виявлено зменшення ІВТ, яке було обумовлено витонченням стінок міокарда ЛШ і одночасним збільшенням КДР ЛШ, що підтверджувало достовірну перевагу процесів дилатації ЛШ над його гіпертрофією. Спостерігалася тенденція до сферифікації ЛШ за даними підвищення ІС в систолу і діастолу.

Серед можливих причин отриманих розбіжностей параметрів внутрішньосерцевої гемодинаміки може бути так званий «реперфузійний синдром», при якому, незважаючи на відновлення кровотоку по магістральній судині, перфузія міокарда не відновлюється (Чазов Є.І., 2002).

Порівняльний аналіз показників центральної гемодинаміки і контрактильності міокарда у хворих, яким проведений тромболізис у некротичну фазу, і пацієнтів з ГІМ, яким ТЛТ не проводилася, показали односпрямовані тенденції післяінфарктного ремоделювання ЛШ протягом усього періоду спостереження.

Аналіз частоти розвитку і тяжкості ХСН протягом 12 місяців спостереження показав, що в пацієнтів, що одержали ТЛТ у некротичну фазу ІМ, вірогідно частіше зустрічалася ХСН II і III ФК. У пацієнтів, яким тромболізис проведений у донекротичну фазу, ознаки ХСН були найменш виражені (у 80 % випадків спостерігалася ХСН I ФК). У пацієнтів з ГІМ, яким ТЛТ не проводилася, II ФК ХСН зустрічався частіше, а III ФК - рідше, ніж у пацієнтів, яким тромболізис виконаний під час некротичної фази.

При вивченні взаємозвязку ФК ХСН із морфо-функціональними параметрами ЛШ у віддаленому періоді ІМ виявлено, що ФК ХСН через 12 місяців спостереження має кореляцію з КСО (r = 0,58; p < 0,05), КДОІ (r = 0,59; p < 0,05) і МС (r = 0,61; p < 0,05), товщиною міжшлуночкової перетинки (r = - 0,52; p < 0,05) і задньої стінки ЛШ (r = - 0,46; p < 0,05).

Таким чином, проведення тромболізису в донекротичну фазу ГІМ сприятливо впливає на клінічний стан хворих і попереджає післяінфарктне ремоделювання ЛШ. Системний тромболізис, проведений у некротичну фазу ГІМ, асоціюється з розвитком післяінфарктного ремоделювання ЛШ і прогресуванням ХСН у післяінфарктному періоді.

У роботі проведено порівняння гемодинамічного ефекту (ефект першої дози) каптоприлу, еналаприлу і спіраприлу у хворих на ГІМ з лівошлуночковою дисфункцією, а також оцінено динаміку показників ремоделювання ЛШ на тлі тривалої терапії з додаванням спіраприлу.

Проведено аналіз параметрів ДМАТ у хворих на ГІМ (на 2-3 добу) перед призначенням інгібіторів АПФ. Відзначено, що середні значення АТ перебували в межах норми з невеликою варіабельністю і помірно підвищеним індексом часу гіпотонії в денний і нічний час, а добовий профіль АТ мав характер монофазної кривої (добовий індекс < 10 %, «нон-діпер»). У 56,8 % хворих з гіпертонічною хворобою в анамнезі підвищення рівнів АТ упродовж перших днів ІМ не спостерігалося. У пацієнтів з ГІМ без підвищення АТ у вихідних умовах спостерігалася перевага добового профілю АТ типу «нон-діпер». У пацієнтів з гіпертонічною хворобою в анамнезі з підвищеними рівнями АТ у вихідних умовах переважав добовий профіль АТ типу «найт-пікер». При цьому істотних епізодів гіпотонії не відзначено.

Обстежені хворі рандомізовані в три групи залежно від досліджуваного інгібітору АПФ. Оцінка ЕПД проводилася в 102 хворих на ГІМ на 2-3-ю добу в гострій пробі зі спіраприлом 1,5 мг, каптоприлом 6,25 мг, еналаприлом 2,5 мг на тлі традиційної терапії. При зниженні систолічного артеріального тиску (САТ) більш ніж на 20 мм рт.ст. і діастолічного артеріального тиску (ДАТ) - більш ніж на 10 мм рт.ст. від вихідних значень протягом перших 6-ти годин проба вважалася позитивною.

Аналіз отриманих даних САТ показав наявність ЕПД САТ у каптоприла і еналаприла, у той час у спіраприла ЕПД не відмічений. При аналізі даних ДАТ у гострій пробі з досліджуваними препаратами ЕПД ДАТ в обстежених пацієнтів не виявлений.

При вивченні взаємозвязку ЕПД інгібіторів АПФ із клінічними і морфо-функціональними параметрами ЛШ виявлено кореляцію між ФК СН за Killip і ЕПД САТ (r = 0,44; p < 0,01) та ЕПД ДАТ (r = 0,42; p < 0,01). Виявлено негативний кореляційний звязок між ФВ і ЕПД САТ (r = -0,54; p < 0,001) і ЕПД ДАТ (r = -0,35; p < 0,01).

При вивченні впливу виявлення ЕПД на прогноз хворих з ГІМ, зокрема, на наступний розвиток ХСН виявлено, що у хворих з ознаками ХСН II і III ФК наприкінці спостереження ЕПД САТ і ДАТ у гострому періоді ІМ спостерігався частіше, ніж у хворих із ХСН I ФК.

Через 12 місяців терапії спіраприлом у 16,6 % пацієнтів, що одержували препарат у середній дозі 4,5 1,3 мг/доб, виявлено ХСН (ФК ХСН - 2,28 /- 0,2). Аналіз систолічної функції ЛШ в обстежених хворих показав збільшення ФВ на 21,1 % (р 0,05) зменшення ІКДО й істотне (р < 0,05) зниження ІКСО. Індекс маси міокарда ЛШ істотно (р < 0,05) зменшувався через 12 місяців лікування спіраприлом. При аналізі динаміки товщини міжшлуночкової перетинки і товщини задньої стінки ЛШ достовірних змін через 12 місяців терапії не виявлено. Аналіз показників, які відбивають діастолічну функцію ЛШ, показав сприятливий вплив спіраприлу на діастолічну функцію, що відбивалося в достовірному (р < 0,05) збільшенні співвідношення Е/А.

Таким чином, тривале лікування спіраприлом хворих на ГІМ приводило до поліпшення показників ремоделювання міокарда, поліпшення насосної функції ЛШ, більш легкого перебігу ХСН у післяінфарктному періоді.

У роботі вивчено гемодинамічні та гуморальні ефекти АРА II ірбесартана, а також його вплив на параметри ВРС у хворих на ГІМ без ознак СН і з ознаками СН при надходженні. Препаратом порівняння був інгібітор АПФ каптоприл. Лікування проводилося на тлі базисної терапії протягом 12 місяців.

При оцінці клінічного стану хворих на ІМ протягом 12 місяців терапії в обох групах відмічено позитивну динаміку. Однак, у групі хворих, що одержували ірбесартан, виявлено тенденцію до більш сприятливого перебігу. Це виявлялося меншою частотою і ступенем тяжкості ХСН у групі ірбесартану.

При аналізі параметрів внутрішньосерцевої гемодинаміки в порівнюваних групах хворих на ГІМ без ознак СН відмічаються подібні зміни, що мали в основному сприятливий характер і до кінця госпітального періоду, і через 6 та 12 місяців спостереження. Зокрема, відмічено істотне

(р 0,05) до збільшення ІС у систолу і діастолу та зниження ІВТ ЛШ в обох групах.

Для виявлення особливостей клінічного перебігу і змін ехокардіографічних показників у хворих без ознак СН в обох групах були виокремлені підгрупи зі збереженою (ФВ > 40 %) і зниженою (ФВ 40 %, ці показники мали тенденцію до зниження.

Таким чином, при неускладненому перебігу інфаркту до кінця госпітального періоду первинні порушення гемодинаміки значною мірою вирівнювалися в обох групах хворих, хоча повної нормалізації всіх показників до значень контрольної групи у всіх контрольних точках спостереження не відбувалося. Отримані дані можна пояснити корекцією за допомогою обох препаратів рівнів нейрогормонів у гострому періоді ІМ і повязаним з цим поліпшенням систолічної функції ЛШ, оскільки активація нейрогуморальних систем у гострому періоді ІМ збільшує ризик розвитку дилатації і зниження систолічної функції ЛШ надалі.

У пацієнтів з ГІМ, ускладненим СН під час надходження, відмічаються позитивні зміни параметрів ремоделювання ЛШ і до кінця госпітального періоду і через 6 і 12 місяців спостереження. При цьому більш виражена динаміка структурно-геометричних показників ЛШ була також трохи більш виражена в групі ірбесартану. Виявлено достовірне збільшення ФВ і зменшення КСО ЛШ, а також тенденція до зниження КДО ЛШ у всіх контрольних точках. Спостерігалося незначне (р > 0,05) збільшення ІС у систолу і діастолу та зниження ІВТ ЛШ в обох групах. При цьому в групі каптоприлу відмічено достовірне зростання маси міокарда ЛШ, у той час як у групі ірбесартану цей показник вірогідно не змінювався. МС зростав в обох групах, однак у групі ірбесартану його приріст був значно менш виражений.

Таким чином, і при тривалому застосуванні стандартної терапії, що включає каптоприл, і при лікуванні ірбесартаном відмічено сприятливу тенденцію динаміки клінічного стану, показників внутрішньосерцевої гемодинаміки і параметрів післяінфарктного ремоделювання, трохи більш виражена в групі ірбесартану.

До кінця госпітального періоду при лікуванні ірбесартаном відзначені позитивні зміни показників ВРС. Аналіз часових характеристик ВРС виявив підвищення середніх значень SDNN (р 0,05) перевагою активності симпатичної нервової системи. При цьому статистично значущих змін LF і HF не спостерігалося. Кореляційний аналіз показав наявність слабкого кореляційного звязку між ФВ ЛШ і SDNN (r = -0,36; p < 0,05).

При порівняльному аналізі часових і спектральних параметрів ВРС у пацієнтів, що приймали каптоприл та ірбесартан, не виявлено статистично значущих розбіжностей.

Таким чином, показаний сприятливий вплив антагоністу АТ1-рецепторів ангіотензину II ірбесартану й інгібітору АПФ каптоприлу на стан часових і частотних характеристик ВРС. Поліпшення стану вегетативної регуляції серцевого ритму може сприяти електричній стабільності міокарда і поліпшити прогноз. Зміни основних параметрів ВРС, очевидно, можна пояснити стабілізацією стану, поліпшенням показників гемодинаміки і, головним чином, внутрішньосерцевої кінетики, поліпшенням нейрогуморального профілю.

У даний час вважається доведеним той факт, що ендотеліальна дисфункція є маркером майбутніх серцево-судинних подій, що підкреслює важливість клінічної оцінки ендотеліальної функції, а також вивчення впливу різних класів ліків на виразність ендотеліальної дисфункції

(Каролі Н.А., 2005). Під час вивчення динаміки вмісту ендотеліальних факторів і ТХВ2 у плазмі крові на тлі лікування ірбесартаном і каптоприлом відзначено, що вже до кінця госпітального періоду плазмовий рівень ЕТ-1 істотно (р 0,05) перевищували дані групи здорових. У той час як у пацієнтів з ознаками СН під час надходження вміст ТХВ2 у плазмі крові залишався вірогідно вищим за значення групи контролю і пацієнтів з ІМ без ознак СН. Слід зазначити, що в пацієнтів з ознаками СН, що одержували ірбесартан, вміст ТХВ2 був незначно (р > 0,05) вищим, ніж у групі каптоприлу. Вміст 6-кето-ПГФ1а у плазмі крові збільшувався і при ІМ без СН досягав нормальних значень, тоді як у пацієнтів з ознаками СН приріст концентрації цього показника становив 35,1 % (р 0,05) вищим за дані групи контролю. Відмічено достовірне зниження співвідношення ТХВ2 до 6-кето-ПГФ1а в обох групах хворих, що відбиває сприятливі зміни у бік підвищення активності вазодилататорів і дезагрегантів.

При цьому статистично значущих розбіжностей вмісту ЕТ-1 і вазоактивних простаноїдів у плазмі крові в пацієнтів, що одержували ірбесартан і каптоприл, не спостерігалося. Отримані дані свідчать про поліпшення функціонального стану ендотелію за допомогою сприятливого впливу на співвідношення ендотеліальних вазоконстриктивних і вазодилатуючих чинників. Сприятливий вплив антагоністів АТ1-рецепторів ангіотензину II на ендотеліальну дисфункцію повязують як із блокадою АТ1-рецепторів, що опосередковують прооксидантну дію А II, так і з непрямою стимуляцією АТ2-рецепторів, що опосередковують активацію кініногену й утворення оксиду азоту й простацикліну (Сидоренко Б.А., Преображенський Д.В., 2001).

Таким чином, використання інгібітору АПФ каптоприлу й антагоністу АТ1-рецепторів ангіо