Вагомі критерії диференційної діагностики жовтяниць вірусного та пухлинного ґенезу на основі клініко-лабораторних показників. Створення математичної моделі з бальною оцінкою для визначення імовірності онкопатології у пацієнтів з наявністю холестазу.
Аннотация к работе
Серед причин розвитку жовтяниці зростає не тільки кількість ВГ, а також значно поширюється захворюваність на рак підшлункової залози. Одним з нових та перспективних напрямків розвязання проблеми може бути визначення кількісних та якісних характеристик орозомукоїду (ОР), або альфа1-кислого глікопротеїну, який у теперішній час визнають одним з найважливіших біохімічних маркерів ракових захворювань та запальних станів [Hashimoto S., 2004; Kossowska В., 2005; Hochepied T. et al., 2003; Israili Z. H. et al., 2001]. Мета роботи: удосконалити діагностику вірусних гепатитів на підставі дослідження у крові хворих вмісту орозомукоїду та його глікоформ, визначення їх патогенетичної ролі і порівняння з кількісними змінами цих сполук при новоутворюваннях, що призводять до жовтяниці. Розробити вагомі критерії диференційної діагностики жовтяниць вірусного та пухлинного ґенезу на основі клініко-лабораторних показників і створити математичну модель з бальною оцінкою для визначення імовірності онкопатології у пацієнтів з наявністю холестазу. Встановлено різницю між рівнем ОР та його глікоформ при жовтяницях вірусного та пухлинного ґенезу, вперше наданий порівняльний аналіз інформативності ОР та «традиційного» маркеру пухлин підшлункової залози - СА 19-9 при діагностиці жовтяниць вірусного та пухлинного ґенезу.Для вирішення поставлених у дисертації задач проведено клініко-лабораторне обстеження 181 хворого з жовтяницями вірусного та пухлинного ґенезу віком від 15 до 75 років, серед яких: хворих на жовтяничні форми гострих вірусних гепатитів (ГВГ) - 108, з них 49 - ВГ А , 42 - ВГ В та 17 - ВГ С; хворих на хронічні вірусні гепатити (ХВГ) - 32, цироз печінки - 9, хворих з пухлинами ПДЗ, ускладнених обтураційною жовтяницею - 32. В усіх хворих на ГВГ В діагноз був підтверджений наявністю в сироватці крові серологічних маркерів ГВГ В (HBSAG, анти-HBCAG IGM), при відсутності анти - HAV IGM та анти - HCV IGM ; у хворих на ВГ А - наявністю анти-HAV IGM при відсутності маркерів ВГ В та ВГ С, у хворих на ГВГ С - наявністю анти-HCV IGM та RNA HCV. При ВГ середньої важкості у переджовтяничному та жовтяничному періодах були помірно виражені симптоми інтоксикації у вигляді слабкості, швидкої втомлюваності, анорексії, нудоти, інколи блювання, болі у правому підреберї та епігастрії. У хворих на важкі форми ВГ в клінічній картині переважала виражена інтоксикація, що проявлялась такими симптомами, як різка слабкість, адинамія, головний біль, порушення сну, анорексія, постійна нудота, блювання, біль у животі. Причинами розвитку обтураційної жовтяниці у досліджуваних пацієнтів був: рак голівки підшлункової залози - у 22 хворих (68,8%); великого дуоденального соску - у 3 хворих (9,4%), воріт печінки - у 3 хворих (9,4%); жовчного міхура - у 4 хворих (12,5 %) означеної групи.У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової задачі, яка полягає в удосконаленні діагностики та прогнозування перебігу вірусних гепатитів, розробці нових критеріїв диференційної діагностики вірусних гепатитів, що супроводжуються холестазом та новоутворювань, що призвели до жовтяниці, на основі визначення вмісту в сироватці крові орозомукоїду та його глікоформ. При гострих вірусних гепатитах циклічного перебігу у розпал хвороби в сироватці крові підвищується вміст орозомукоїду. Співвідношення глікоформ при різних варіантах вірусних гепатитів є більш специфічним показником патологічного процесу в печінці, ніж концентрація орозомукоїду: при вірусних гепатитах з синдромом холестазу на відміну від вірусних гепатитів з переважанням синдрому цитолізу спостерігаються значно менші зміни у складі глікоформ орозомукоїду у порівнянні із нормою: наявність холестатичних проявів прямо корелює з більш високим вмістом біантенних фракцій - ОР-3 (r=0,85; p<0,001) і ОР-1а (r=0,82; p<0,001). Найбільша концентрація ІЛ-1ra спостерігається при вірусному гепатиті А, а ІЛ-6 - при вірусному гепатиті В. При хронічних вірусних гепатитах на висоті активності спостерігається менш значне у порівнянні із нормою (p>0,05) підвищення концентрації орозомукоїду, ніж при гострих вірусних гепатитах у розпал хвороби.
План
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Вывод
У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової задачі, яка полягає в удосконаленні діагностики та прогнозування перебігу вірусних гепатитів, розробці нових критеріїв диференційної діагностики вірусних гепатитів, що супроводжуються холестазом та новоутворювань, що призвели до жовтяниці, на основі визначення вмісту в сироватці крові орозомукоїду та його глікоформ.
1. При гострих вірусних гепатитах циклічного перебігу у розпал хвороби в сироватці крові підвищується вміст орозомукоїду. Ступень підвищення залежить від етіології гепатиту, важкості захворювання та наявності холестазу. Найбільша концентрація орозомукоїду спостерігається при вірусному гепатиті А середньої важкості у порівнянні з групами хворих на гострі вірусні гепатити В та С (р<0,05). При гострих вірусних гепатитах з синдромом холестазу вміст орозомукоїду вищий ніж при вірусних гепатитах без холестазу (р<0,05). В періоді реконвалесценції рівень орозомукоїду найбільш суттєво знижується при вірусному гепатиті А (р<0,05), але залишається вищим, ніж у здорових людей (p<0,001).
При фульмінантній формі вірусного гепатиту В вміст орозомукоїду значно нижчий, ніж при важких формах вірусних гепатитів доброякісного перебігу, знаходиться у діапазоні від 0,029 до 0,200 г/л та є показником несприятливого прогнозу.
2. При гострих вірусних гепатитах значно знижується кількість біантенних гліканів та пропорційно йому підвищується вміст три- та тетраантенних структур у складі орозомукоїду. Співвідношення глікоформ при різних варіантах вірусних гепатитів є більш специфічним показником патологічного процесу в печінці, ніж концентрація орозомукоїду: при вірусних гепатитах з синдромом холестазу на відміну від вірусних гепатитів з переважанням синдрому цитолізу спостерігаються значно менші зміни у складі глікоформ орозомукоїду у порівнянні із нормою: наявність холестатичних проявів прямо корелює з більш високим вмістом біантенних фракцій - ОР-3 (r=0,85; p<0,001) і ОР-1а (r=0,82; p<0,001).
3. При гострих вірусних гепатитах доброякісного перебігу в період розпалу хвороби значно підвищується у порівнянні з групою здорових людей вміст ІЛ-1ra (р<0,001) та ІЛ-6 (р<0,001). Найбільша концентрація ІЛ-1ra спостерігається при вірусному гепатиті А, а ІЛ-6 - при вірусному гепатиті В. При фульмінантному вірусному гепатиті В співвідношення вмісту протизапального ІЛ-1ra до прозапального ІЛ-6 є мінімальним та дорівнює 2,2 проти 23,4 при доброякісному перебігу.
Вміст середніх молекул у крові в періоді розпалу статистично значимо підвищується при всіх гострих вірусних гепатитах (р<0,05-0,01), відображує ступень клінічної інтоксикації та корелює з рівнем орозомукоїду (r=-0,33; p<0,01).
4. При хронічних вірусних гепатитах на висоті активності спостерігається менш значне у порівнянні із нормою (p>0,05) підвищення концентрації орозомукоїду, ніж при гострих вірусних гепатитах у розпал хвороби. Вміст ІЛ-1ra нижчий, а ІЛ-6 більший, ніж при гострих вірусних гепатитах у відповідному періоді (відповідно р<0,001 та р<0,01). Рівень орозомукоїду при цирозі печінки значно нижчий ніж при гострих (р<0,001) та хронічних вірусних гепатитах, як на висоті активності (р<0,005), так і у періоді зниження активності гепатиту (р<0,05). Між вмістом орозомукоїду та ІЛ-1-ar при цирозі печінки зявляється прямий кореляційний звязок (r=0,76, р<0,05).
При хронічних вірусних гепатитах в обидва періоди захворювання визначаються більш значні зміни у співвідношенні глікоформ орозомукоїду, ніж при гострих вірусних гепатитах, переважно за рахунок різкого зниження фракцій, що містять біантенні структури.
5. Вміст СА 19-9 значно зростає не тільки при пухлинах панкреатодуоденальної зони, а і при жовтяничних формах вірусних гепатитів, тому не може окремо використовуватись для розмежування хворих цих двох груп. При вірусних гепатитах, що супроводжуються холестазом, на відміну від холестазу пухлинного ґенезу, різко знижується вміст біантенних глікоформ орозомукоїду, практично до повного зникнення. Високу інформативність для проведення диференційної діагностики холестазу вірусного та пухлинного ґенезу мають: рівень біантенних структур орозомукоїду: ОР-3 (І=6,18), ОР-1а (І=2,80) та рівень середніх молекул (І=3,42).
6. Удосконалення диференційної діагностики вірусних гепатитів, що супроводжуються синдромом холестазу та пухлин панкреатодуоденальної зони, ускладнених жовтяницею може бути реалізовано за рахунок використання математичної моделі бальної оцінки, яка надає можливість правильного визначення імовірності онкопатології у пацієнтів з синдромом холестазу у 87,5-96,9%, а імовірності вірусного гепатиту - у 84,0-88,0% випадків.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
З метою покращення якості діагностики і прогнозування вірусних гепатитів та диференційної діагностики жовтяниць пухлинного та вірусного ґенезу в якості неінвазивних методів пропонується визначення в сироватці крові хворих ОР та його глікоформ.
1. Діагноз хронічного вірусного гепатиту є більш імовірним, якщо при затуханні активності процесу зберігається різке зниження, або повна відсутність PHA-L-звязуючих фракцій.
2. Для цирозу печінки характерним є різке зниження вмісту ОР паралельно зі зниженням рівня ІЛ-1ra та прямий кореляційний звязок між цими сполуками.
3. Зниження вмісту ОР нижче 0,200 г/л при гострих ВГ є несприятливою прогностичною ознакою, що свідчить про значне погіршення функції печінки.
4. У комплексній диференційній діагностиці жовтяниць пухлинного та вірусного ґенезу разом з визначенням вмісту СА19-9 більш інформативно оцінювати також вміст ОР та співвідношення його глікоформ. При цьому слід враховувати можливість впливу на означені показники таких факторів, як: вагітність, наявність супутньої патології, особливо гостро-запального процесу, тривалий прийом наркотичних та гормональних препаратів.
5. З метою підвищення ефективності діагностики пухлин панкреатодуоденальної зони серед хворих з синдромом холестазу доцільно використовувати розроблену математичну модель в основі якої - підсумування діагностичних коефіцієнтів, з урахуванням 16 означених клініко-лабораторних критеріїв, інформативність яких становить більше 0,7. Серед них: клініко-анамнестичні ознаки: вік, стать, тривалість переджовтяничного періоду, збільшення розмірів печінки; стандартні біохімічні показники: АЛАТ, БР, тимолова проба, холестерин, ?-ліпопротеїди, лужна фосфатаза; а також результати запропонованих спеціальних досліджень: рівень орозомукоїду та його глікоформ: ОР-1, ОР-3, ОР-1а, вуглецевого антигену СА19-9 та середніх молекул.
Список литературы
1. Суременко М. С. Ефективність використання глікостерилу Ф10 у патогенетичні терапії хворих на вірусні гепатити наркозалежних осіб / М. С. Суременко, К. Ю. Литвин, Г. С. Біла-Попович // Інфекційні хворобию. - 2006. -№1. - С. 37-40. (Дисертант самостійно здійснив пошук літератури, відбір груп дослідження, клінічні спостереження, аналіз результатів, взяв участь у формулюванні висновків).
2. Клініко-патогенетичне значення ?1-кислого глікорпротеїну при гострих, хронічних вірусних гепатитах та цирозах печінки / К. Ю. Литвин, М. С. Суременко, Н. І. Стєклєньова, А. І. Шевцова // Інфекційні хвороби. - 2006. -№3. - С. 21-23. (Дисертант провів огляд літератури, відбір груп дослідження, спостереження за хворими, прийняв участь у проведенні лабораторних досліджень, провів аналіз отриманих результатів, сформулював висновки).
3. Вміст та глікозильованість ?1кислого глікопротеїну при гострих, хронічних вірусних гепатитах та онкозахворюваннях / Н. І. Стєклєньова, О. З. Бразалук, К. Ю. Литвин [та ін.] // Медична хімія. - 2006. - Т. 8, №3 . - С. 119-121. (Дисертант провів відбір груп хворих, аналіз літератури, взяв участь в лабораторних дослідженнях, прийняв участь у формулюванні висновків).
4. Мікрогетерогенність ?-кислого глікопротеїну при запальних станах та онкопатології / Н. І. Стєклєньова, Т. П. Ніколаєнко, А. І. Шевцова, О. З. Бразалук, К. Ю. Литвин // Онкологія. - 2007. - Т. 9, №2. - С. 101-104. (Дисертант прийняв участь у відборі груп дослідження, узагальненні результатів).
5. Литвин К. Ю. Середні молекули в оцінці рівня ендогенної інтоксикації при гострих вірусних гепатитах / К. Ю. Литвин, М. С. Суременко, Г. С. Біла-Попович, О. О. Лічінкіна // Гастроентерологія: міжвідомчий збірник. - 2007. - Вип. 38. - С. 100-105. (Дисертант провів огляд літератури, відбір груп дослідження, спостереження за хворими, прийняв участь у лабораторних дослідженнях,провів статистичну обробку результатів, сформулював висновки).
6. Діагностичне значення ?1-кислого глікопротеїну (АГП) та його глікоформ при холестазі вірусного та пухлинного генезу / К. Ю. Литвин, М. С. Суременко, А. І. Шевцова, Н. І. Стєклєньова // Гастроентерологія: міжвідомчий збірник. - 2008. - Вип. 40. - С. 237-244. (Дисертант провів аналіз літератури, відбір груп дослідження, статистичну обробку результатів, сформулював висновки).
7. Литвин К. Ю. Критерії диференційної діагностики жовтяниць пухлинного та вірусного ґенезу / К. Ю.Литвин, М. С.Суременко, Н. І. Стєклєньова. // Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю «Хвороби печінки в практиці клініциста». - Харків. - 2007. - С.170-171. (Дисертант провів огляд літератури, відбір груп дослідження, аналіз та узагальнення результатів, сформулював висновки, підготував публікацію до друку).
8. Литвин К. Ю. Особливості деяких біохімічних змін при вірусних гепатитах з синдромом холестазу та обтураційних жовтяницях пухлинного ґенезу / К. Ю. Литвин, М. С. Суременко, Н. І. Стєклєньова // Матеріали науково-практичної конференції з участю міжнародних спеціалістів «Сучасні підходи до діагностики та лікування у клінічній інсектології». - Харків. - 2007. - С. 91-92. (Дисертант провів відбір груп дослідження, провів статистичну обробку результатів, підготував публікацію до друку).
9. Діагностичне значення середніх молекул при жовтяницях вірусного та пухлинного ґенезу / К. Ю. Литвин, М. С. Суременко, Г. С. Біла-Попович [та ін.] // Матеріали науково-практичної конференції і пленуму Асоціації інфекціоністів України «Хвороби печінки в практиці інфекціоніста». - Донецьк. - 2007. - С. 72-73. (Дисертант провів відбір груп дослідження, надав аналіз лабораторних даних,провів статистичну обробку результатів, сформулював висновки).