Кинетические закономерности получения 10-карбоксиметилен-9-акриданона и некоторых его производных циклизацией N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты в полифосфорной и концентрированной кислотах - Дипломная работа
Определение кинетических закономерностей процесса циклизации N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты и процессов термодеструкции 10-карбоксиметилен-9-акриданона в среде полифосфорной кислоты в интересах синтеза производных акридонуксусной кислоты.
Аннотация к работе
В связи с изложенным тема дипломной работы «Кинетические закономерности получения 10-карбоксиметилен-9-акриданона и некоторых его производных циклизацией N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты в полифосфорной и концентрированной кислотах» является актуальной. В ранних работах [28] имеются сведения о возможности осуществления синтеза 10-карбоксиметилен-9-акриданона из N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты при нагревании в среде концентрированной серной кислоты. Методика получения 10-карбоксиметилен-9-акриданона циклизацией N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты в концентрированной серной кислоте в работе [28] также не содержит сведений о выходе целевого вещества, по-видимому, в связи с его низкими значениями. Таким образом, имеющиеся в литературе сведения в целом показывают принципиальную возможность и перспективность разработки способа получения 10-карбоксиметилен-9-акриданона, основанного на циклизации N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты. Проведенный на основе этих данных расчет энергии активации показал, что при соотношении 10-карбоксиметилен-9-акриданон : ПФК 1 : 4 энергия активации процесса пиролиза составила 83 КДЖ/моль, при соотношении 10-карбоксиметилен-9-акриданон : ПФК 1 :10 энергия активации процесса пиролиза составила 128 КДЖ/моль.Проведен обзор литературных данных по использованию акридинов и акридонов, способам получения и свойствам 10-карбоксиметлен-9-акриданона, рассмотрены способы синтеза и применение его эфиров, а также некоторых сульфокислот ряда акридонов. Рассчитаны кинетические параметры циклизации N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты в среде ПФК в соотношении 1 к 4 по массе соответственно при различных температурных режимах, в результате которой был получен 10-карбоксиметилен-9-акриданон. На основе чего были выявлены оптимальные условия проведения циклизации N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты обеспечивающие выход 10-карбоксиметилен-9-акриданона близкий к количественному. С учетом полученных характеристик разработаны методики получения 10-карбоксиметилен-9-акриданона из N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты в среде ПФК в лабораторных условиях и рассчитана энергия активации, которая составила 81 КДЖ/моль. Синтезирован ряд производных 10-карбоксиметилен-9-акриданона, таких как сложные эфиры, в том числе ряд новых соединений, таких как полиэтиленгликолевые эфиры 10-карбоксиметилен-9-акриданона, сложные эфиры 2-сульфо-10-карбоксиметилен-9-акриданона, N-метил-D-глюкамиды 10-карбоксиметилен-9-акриданона и его 2-метил-и 2-метокси-замещенных аналогов.Рисунок А.2 - ИК-спектр N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты Рисунок А.3 - ИК-спектр 10-карбоксиметилен-9-акридонона Рисунок А.6 - ИК-спектр бутилового эфира 10-карбоксиметилен-9-акриданона Рисунок А.10 - ИК-спектр 2-сульфо-10-карбоксиметилен-9-акриданона, полученного в олеуме Рисунок А.
Введение
В настоящее время 10-карбоксиметилен-9-акриданон (акридонуксусная кислота) и некоторые его производные нашли широкое применение в качестве лекарственных препаратов обладающих рядом ценных свойств, таких как: иммуностимулирующее, противовирусное, противоопухолевое действия. Поэтому поиск новых высокоэффективных веществ в этих рядах соединений, разработка и совершенствование способов их синтеза, создание рецептурных форм, расширение сфер использования этих соединений представляют значительный практический интерес.
При этом бывает важно выявить кинетические закономерности исследуемых реакций, знание которых позволяет получить представление о механизме химического процесса, оптимизировать условия его проведения, установить взаимосвязь строения соединения с его реакционной способностью и т.д.
В связи с изложенным тема дипломной работы «Кинетические закономерности получения 10-карбоксиметилен-9-акриданона и некоторых его производных циклизацией N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты в полифосфорной и концентрированной кислотах» является актуальной.
Целью данной работы является определение кинетических закономерностей процесса циклизации N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты, процессов термодеструкции 10-карбоксиметилен-9-акриданона в среде полифосфорной кислоты в интересах синтеза производных акридонуксусной кислоты.
Для достижения поставленной цели требовалось решить следующие задачи: · исследовать термическую устойчивость 10-карбоксиметилен-9-акриданона в среде полифосфорной кислоты;
· выявить закономерности, определяющие скорость образования 10-карбоксиметилен-9-акриданона;
· совместно со специалистами Курского государственного медицинского университета оценить антибактериальную активность синтезированных соединений.
Состав, структура и чистота исходных веществ и продуктов реакции подтверждены с помощью методов тонкослойной хроматографии, ИК-спектротроскопии и хромато-масс-спектрометрии.
Работа выполнена в рамках договоров о научно-техническом содружестве между Институтом биохимии и физиологии растений и микроорганизмов РАН (ИБФРМ РАН), Саратовским государственным университетом, а также Курским государственным медицинским университетом и ГОУ ВПО Курским государственным техническим университетом. Отдельные разделы работы выполнены в рамках финансируемых НИР (договор №1.173.07 П) с ООО «Полисинтез» г. Белгород и в интересах НТФФ «Полисан» г. Сант-Петербург.
По материалам исследований опубликовано 2 статьи в Известиях КУРСКГТУ и 1 находится в печати. Отдельные Результаты работы доложены и обсуждены на Всероссийской научно-технической конференции с международным участием «Материалы и упрочняющие технологии-2007» (Курск-2007), межвузовской «Молодежь и 21 век» (Курск-2008) и XVIII и ХІХ Российской молодежной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург,2008- 2009).
1. Литературный обзор
1.1 Применение акридонов и акридинов в фармакологии и медицине
Производные акридина применяются в медицине с 1913 г., когда было обнаружено, что акридиновые соединения обладают бактерицидными свойствами. Однако позднее было показано, что эти соединения обладают высокой токсичностью, их растворы имеют высокую кислотность.
Вначале шире применялся акрифлавин. С 1940 г. наблюдалась тенденция к замене акрифлавина профлавином (2,8-диаминоакридином), который применялся в виде полисульфата, менее токсичного, чем акрифлавин, кроме того, химически однородного и образующего нейтральные растворы. На замену обоим препаратам впоследствии вышел 5-аминоакридин, который по своим клиническим качествам не уступал профлавину и, кроме того, не окрашивал кожу пациента. [1]
По-видимому, хлоргидрат 5-амино-1-метилакридина можно считать лучшим из «всех акридиновых бактерицидных средств». [1]
Физиологические свойства акридиновых антибактериальных препаратов, которые делают их особенно ценными при обработке ран, заключаются в следующем: они прочно удерживаются на обрабатываемой поверхности; сохраняют активность в присутствии сывороточных белков; при обычном разведении (0,1%) не вызывают раздражения тканей; более того, большие количества аминоакридинов употребляются для изготовления таблеток, применяющихся при профилактике и лечении септических заболеваний чувствительных по своей природе полостей рта и носоглотки. [1]
После открытия антибактериальных свойств риванола и противомалярийных свойств акрихина началось особенно широкое применение производных акридина в медицине. Однако биологическая активность препаратов группы акридина оказалась значительно шире. Так риванол, акрицид используют для сорбирования на поверхности активированных углеродных волокон и др. [2]
К настоящему времени достоверно установлено, что акридиновые и акридоновые производные обладают антибактериальной, антипаразитарной, противовирусной и противоопухолевой активностью; их применяют для дезинфекции ран, для борьбы с протозойной инфекцией в крови или кишечнике и в некоторых других случаях в медицине. [1,3-21]
Кроме того, производные акридона и акридина имеют широкое применение в качестве красителей. [22-24] Следует отметить, что многие из этих красителей обладают биологической активностью, что может также представлять интерес для фармацевтической промышленности. [25]
Для синтеза многих препаратов указанного ряда в качестве исходного соединения используют акридон. К таким средствам в частности относится 10-карбоксиметилен-9-акриданон, или акридонуксусная кислота, обладающая значительным иммуностимулирующим действием и достаточно широко применяемая в медицинской практике при лечении ряда заболеваний различной этиологии. [25] К настоящему времени получены многочисленные данные об иммуномодулирующих свойствах 10-карбоксиметилен-9-акриданона. В связи с этим большой практический интерес представляет изучение различных способов получения этого соединения и его производных.
В настоящее время наиболее отработанным способом получения акридоуксусной кислоты является ее многостадийный синтез по схеме приведенной ниже (уравнения 1 - 5), последней стадией которого является алкилирования полученного акридона эфирами монохлоруксусной кислоты. [26,27] Первая стадия этого процесса - синтез N-фенилантраниловой кислоты по реакции Ульмана из орто-хлорбензойной кислоты и анилина в присутствии поташа и хлорида меди (I) как катализатора (уравнение 1).
(1)
Полученную таким образом N-фенилантраниловую кислоту подвергают циклизации в концентрированной серной кислоте (уравнение 2).
(2)
Акридон алкилируют бутиловым эфиром хлоруксусной кислоты (получаемым по реакции этерификации, уравнение 3) в различных условиях: в среде полярных апротонных растворителей, например, диметилформамида (ДМФА), либо в условиях межфазного катализа (уравнение 4).
1.2.2 Получение акридонуксусной кислоты циклизацией N-фенил-N-2-карбоксифенилглицина в среде концентрированной серной кислоты
В ранних работах [28] имеются сведения о возможности осуществления синтеза 10-карбоксиметилен-9-акриданона из N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты при нагревании в среде концентрированной серной кислоты. Этот способ выгодно отличается от обсуждаемых в разделе 1.2.1, поскольку значительно сокращается количество промежуточных стадий (уравнение 6 ): (6)
Необходимую для этого N,N-дифенилглицин-2-карбоновая кислота можно получать следующими способами.
Впервые синтез N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты был описан в работе [29], в которой было предложено получать ее взаимодействием N-фенилантраниловой кислоты с формальдегидом и циановодородом (или цианидом щелочного металла). Получаемый таким образом нитрил подвергали омылению, в результате чего получали N,N-дифенилглицин-2-карбоновую кислоту (уравнение 7): (7)
Получаемая таким образом N,N-дифенилглицин-2-карбоновая кислота описана как белое кристаллическое (иглы или вытянутые призмы) вещество с т. пл. 165-167 ОС (из метанола). Однако выход N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты в этом процессе не указан, и это позволяет предполагать, что он не являлся значительным. [29]
Другой способ синтеза N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты, основанный на взаимодействии калиевых солей о-хлорбензойной кислоты и N-фенилглицина в присутствии бронзы и поташа, представлен в работе [28], который нами в дальнейшем и совершенствовался (уравнение 8): (8)
При анализе представленной в данной работе методики синтеза вызывает сомнение указанный в ней близкий к количественному выход целевого продукта реакции при весьма значительном количестве операций по выделению продукта. Можно предположить, что авторами указан выход в расчете на неочищенное вещество, либо указан выход продукта после перекристаллизации.
Авторами использован ряд операций (в частности, растворение продукта сначала в растворе соды, затем в растворе ацетата натрия, кипячение технического продукта с бензолом), которые можно считать неудобными и нецелесообразными в производственных условиях.
Практически полное воспроизведение указанной методики в работе [26] подтверждает наши предположения, т.к. выход технического продукта по данным этой работы составляет не более 65 %.
Методика получения 10-карбоксиметилен-9-акриданона циклизацией N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты в концентрированной серной кислоте в работе [28] также не содержит сведений о выходе целевого вещества, по-видимому, в связи с его низкими значениями.
Таким образом, имеющиеся в литературе сведения в целом показывают принципиальную возможность и перспективность разработки способа получения 10-карбоксиметилен-9-акриданона, основанного на циклизации N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты. Основными путями такой разработки могут явиться усовершенствование способа синтеза N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты, а также использование новых циклизующих агентов при наличии информации о кинетических параметрах процесса циклизации. [28,30-41]
1.3 Применение 10-карбоксиметилен-9-акриданона
Широко известно, что производные акридона изпользуются как аналитические регенты [24; 42], действие которых основано на способности соединений данного ряда к флуоресценции и ее подавлении при различных РН и других условиях. В частности, известно применение акридонуксусной кислоты в качестве реагента для анализа сложных смесей аминокарбоновых кислот. [43, 44]
Впервые биологическая (противовирусная) активность акридонуксусной кислоты и ее производных была показана американскими исследователями в 1972г. - натриевая соль акридонуксусной кислоты показала высокий уровень защиты против западного и восточного энцефалита, гриппа и герпеса.
К настоящему времени доказано, что 10-карбоксиметилен-9-акриданон относится к новому классу противовирусных, противоопухолевых и иммуномодулирующих препаратов и представляет собой индуктор эндогенного интерферона. Он обладает целым рядом ценных фармакологических свойств (низкой токсичностью, отсутствием аллергенного, мутагенного и эмбриотоксического действия на организм). Важным фармакологическим свойством акридонуксусной кислоты является отсутствие метаболического расщепления в печени и кумулирования в организме.[45-55]
В данном соединении одновременно сочетаются высокая липофильность, обусловленная плоским гетероароматическим кольцом, и гидрофильность за счет кольцевой кетогруппы и бокового остатка уксусной кислоты у атома азота (формула 9).
(9)
Такое химическое строение акридонуксусной кислоты позволяет предположить наличие у нее высокой биологической активности, обусловленной как возможным влиянием на рецепторный аппарат клетки, так и влиянием на метаболические реакции в организме. [41, 42, 47]
В дальнейшем был синтезирован целый ряд различных соединений - нитро- и галогензамещеных в ароматическом кольце акридонуксусных кислот, а также различных сложных эфиров в качестве потенциальных индукторов эндогенного интерферона. Однако исследования показали, что подавляющее большинство вновь синтезированных замещенных в кольце производных, равно как и замена остатка уксусной кислоты в десятом положении гетероароматического кольца приводит к соединениям с гораздо более высокой токсичностью по сравнению с незамещенной акридонуксусной кислотой. [56]
Наиболее известные и применяемые в медицинской и ветеринарной практике низкомолекулярные индукторы эндогенного интерферона - соли незамещенной акридонуксусной кислоты: натриевая - Камедон и Неовир, с N,N-диметиламиноизопропилглюкозой - анандин; и с N-метилглюкамином - циклоферон. [6,11,31-33,49,56-69]
Однако, вряд ли можно согласиться с мнением авторов работы [56] о том, что в данном химическом ряду наиболее эффективным препаратом является сама незамещенная акридонуксусная кислота. Нам представляется, что авторами Ершовым Ф. И., Романоцовым М. Т. и др. рассмотрено лишь ограниченное количество производных данного соединения.
Таким образом, нам представляется целесообразным продолжение исследований в рядах производных 10-карбоксиметилен-9-акриданона с целью поиска более эффективных физиологически активных веществ различного назначения, в том числе и на основе принципов микрокапсулирования и доставки биологически-активных веществ к биомишеням на базе наноструктурных образований.
1.4 Сульфокислоты акридона
Из литературных источников известно множество способов получения сульфированных производных акридона. [68] Некоторые сульфокислоты могут быть получены циклизацией дифениламина (уравнение 10):
(10)
Также известно, что такие кислоты могут быть получены взаимодействием фенилантраниловой кислоты с большим избытком H2SO4 [69], а также взаимодействием акридонов с большим количеством (5 - 10 кратным избытком по массе) серной кислоты. Аналогично была получена 6-нитроакридон-2-сульфокислота. [70]
Такие сульфокислоты могут быть превращены в хлорангидриды, эфиры и амиды стандартными способами. 9-акриданон-2-сольфоновая кислота обладает флуоресцентными свойствами.
Эти кислоты могут быть подвергнуты десульфированию кипячением с 30 % H2SO4 в течение 3 часов.
Найдено, что акридон-2-сульфокислота обладает бактерицидной активностью в отношении ряда фитопатогенных микроорганизмов. [71; 72]
Таким образом, акридонсульфокислоты, являющиеся побочными продуктами реакции получения соответствующего акридона в концентрированной серной кислоте, могут иметь практическое значение как антимикробные препараты и средства защиты растений. Причем исследуемые соединения не обладают токсическим действием, поэтому их концентрация может быть увеличена в два и более раз, следовательно, таким образом можно повысить и их антимикробную активность
1.5 Полифосфорная кислота как реагент для циклизации
Смесь полифосфорных кислот, обычно называемая просто «полифосфорной кислотой» (ПФК), до настоящего времени продолжают исследовать и применять в области органического синтеза в таких реакциях, как этерификация, циклизация, перегруппировки, гидролиз, конденсация, и т.д. [73-85]
Общий вид полифосфорной кислоты может быть представлен следующим образом (формула 11):
(11)
Принято классифицировать ПФК по процентному содержанию фосфорного ангидрида и воды, из которых готовят смесь, и обычно указывается только процентное содержание Р2О5. В состав смеси при процентном содержании ангидрида до 85%, кроме пирофосфорной и ортофосфорной кислот, входят только линейные полифосфорные кислоты. А при более высоком содержании Р2О5 в смесях содержатся также соединения трехмерной структуры и циклические соединения. [86]
Эффективность ПФК как химического реагента в органической химии обусловлена сочетанием различных свойств смеси. В ПФК хорошо растворяются органические соединения различных типов, следовательно, она имеет ряд преимуществ перед очень близким к ней по многим свойствам фосфорным ангидридом. Вода, образующаяся при взаимодействии с ПФК, связывается ангидридными группами с образованием новых кислотных групп. Удаление ее таким образом может играть существенную роль для сохранения эффективной кислотности реакционной смеси по мере выделения воды при реакции, т.к. вода является более сильным основанием, чем многие органические соединения, вступающие в реакцию под действием ПФК. Как дегидратирующий агент ПФК действует гораздо мягче, чем фосфорный ангидрид. В связи с этим местный перегрев реакционной смеси, содержащей ПФК, происходит редко.
Вместо ПФК можно применять другие кислотные катализаторы или дегидратирующие агенты. Но во многих случаях все же лучше применять ПФК, т.к. при этом достигается увеличение выходов, реакции легко осуществимы и отсутствуют нежелательные побочные реакции.
ПФК часто применяют вместо таких гораздо более сильных реагентов, как хлористый алюминий или концентрированная серная кислота. К преимуществам ПФК по сравнению с концентрированной серной кислотой относится то, что ПФК не обладает заметным окислительным действием и лишь в незначительной степени проявляет склонность к замещению атомов водорода в ароматическом ядре или не проявляет ее вообще. [82,86]
Исходя из перечисленных свойств, нам представлялось целесообразным исследовать возможность использования ПФК для циклизации N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты, а также изучить кинетические особенности этих реакций, термическую стабильность изучаемых веществ, в том числе и с целью синтеза их производных.
2. Результаты эксперимента и их обсуждение
2.1 Синтез N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты
Получение N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты осуществлялось нами реакцией о-ХБК и фенилглицина при использовании поташа в качестве акцептора хлороводорода и хлорида меди (I) в качестве катализатора в бутаноле, содержащем не более 20 % растворенной воды по схеме (уравнение 12)
(12)
Синтез исходного фенилглицина осуществляли по схеме (уравнение 13): (13)
Качество полученного нами фенилглицина полностью соответствовало литературным данным (Тпл=124 - 126 ?С). [87] ИК-спектр полученного фенилглицина приведен в приложении А.
Замена воды бутанолом в реакции (уравнение 12) позволила снизить пенообразование реакционной массы и исключить ряд вспомогательных операций при выделении целевого продукта (экстракция бензолом, обработка ацетатом натрия и т.д.). При этом достигался стабильный выход целевого вещества не ниже 75 %.
Важно подчеркнуть, что выделение N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты из водного раствора ее калиевой соли после осветления активированным углем производилось нами путем прибавления раствора соли к раствору хлороводородной кислоты при интенсивном перемешивании (особенно при добавлении первых порций раствора соли.). При этом целевая N,N-дифенилглицин-2-карбоновая кислота выделяется в виде кристаллической массы белого или желтоватого цвета. Изменение порядка смешения указанных реагентов приводит к выделению N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты в виде коричневого масла, которое может кристаллизоваться в течение весьма продолжительного времени (от 30 мин до нескольких часов). При этом продукт образуется в виде кристаллической желто-коричневой массы, содержащей дополнительные примеси, обнаруживаемые методом ТСХ. Температуры плавления образцов также различаются. Структура N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты подтверждена методом ИК-спектроскопии. Синтезированная нами N,N-дифенилглицин-2-карбоновая кислота использовалась для синтеза 10-карбоксиметилен-9-акриданона и кинетических исследований.
2.2 Исследование кинетики циклизации N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты в ПФК
С целью синтеза 10-карбоксиметилен-9-акриданона из N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты нами была осуществлена ее циклизация. В качестве циклизующего агента (на основе проведенного анализа литературных данных) нами выбрана полифосфорная кислота (с содержанием P2O5 80±0,5%).
Циклизацию проводили используя как перекристаллизованную, так и техническую N,N-дифенилглицин-2-карбоновую кислоту в среде ПФК при соотношении N,N-дифенилглицин-2-карбоновая кислота : ПФК 1 : 4 по массе (уравнение 14). Такое соотношение является оптимальным при используемой полифосфорной кислоты (с содержанием P2O5 80±0,5%). [88]
(14)
При комнатной температуре исходное вещество плохо растворялось, смесь была вязкой, перемешивалась с трудом, но при нагревании вязкость снижалась, а N,N-дифенилглицин-2-карбоновая кислота растворялась. Реакцию циклизации проводили при различных температурных режимах: 70?С, 80?С, 90?С и 100?С. Об окончании реакции судили по результатам тонкослойной хроматографии.
В результате реакции была получена акридонуксусная кислота с выходом от 89 до 99% от теоретически возможного. Состав и структура полученного соединения подтверждены методами ИК-спектроскопии (см. приложение А). В ИК-спектре N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты присутствуют полосы поглощения соответствующие колебаниям ОН, СН-связей (область 2500 - 3500), колебаниям С=О карбоксильной группы связанной с ароматическим ядром (1700 см-1), колебаниям С=О карбоксильной группы алифатического остатка (1720 см-1), а также колебаниям С=С связей ароматических ядер (1600 - 1700 см-1).
Для изучения кинетики расходования исходной N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты по ходу процесса отбирали пробы через определенные интервалы времени по методике, описанной в разделе 3.12.
Полученные пробы анализировали по методике описанной в разделе 3.12 при помощи видеоденситометра «Сорбфил».
Кинетические кривые расходования N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты при различных температурах проведения процесса циклизации представлены на рисунке 1.
А Б
Рисунок 1 - А- Кинетические кривые расходования N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты при ее циклизации в ПФК (А) и их анаморфозы (Б): 1 - при 70 ?С; 2 - при 80 ?С, 3 - при 90 ?С; 4 - при 100 ?С Б - Анаморфозы. 1-при 70 ?С, 2-при 80 ?С, 3-при 90 ?С, 4-при 100 ?С.
По полученным кинетическим кривым были рассчитаны константы скоростей реакции согласно следующим рассуждениям. Как видно из рисунка кинетические кривые для изучаемых реакций могут быть описаны кинетическим уравнением для реакции первого порядка, следовательно уравнение анаморфозы имеет вид: LNC0/C=k?, (15)
где С0 - исходная концентрация N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты, С - текущая концентрация N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты.
С учетом того, что ?=С/С0, получаем ln(1/?)= k?(16).
Таким образом, в координатах ln(1/?) от ? получаем прямую линию, тангенс угла наклона которой равен константе скорости (рисунок Б).
Значение рассчитанных констант скорости приведены в таблице 1.
Таблица 1 - Константы скорости реакции циклизации N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты в ПФК при различных температурах t, ?С 70 80 90 100
Константа скорости (с-1) 0,0004004 0,0006058 0,0011561 0,0028621
Энергию активации определяли графическим способом, для этого строили график зависимости ln(k) от 1/R(t 273). Данные для построения графика представлены в таблице 2.
Таблица 2 - Исходные данные для расчета энергии активации циклизации N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты в ПФК t, ?С 70 80 90 100
Прологарифмировав это уравнение, получаем уравнение зависимости ln(k) от 1/R(t 273), которое описывается прямой линией. ln(k)= ln(A) - Ea/RT(18)
Следовательно, в координатах ln(k) от 1/RT тангенс угла наклона прямой будет равен энергии активации процесса.
Зависимость ln(k) от 1/R(t 273) при циклизации N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты ПФК представлена на рисунке 2.
Рисунок 2 - Зависимость ln(k) от 1/R(t 273) при циклизации N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты в ПФК; для расчета энергии активации.
Таким образом, для реакции циклизации N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты в ПФК энергия активации составила 70 КДЖ/моль.
2.3 Изучение термической устойчивости 10-карбоксиметилен-9-акриданона в ПФК
Известно, что 10-карбоксиметилен-9-акриданон способен разлагаться при плавлении с образованием преимущественно N-метилакридона, который сублимируется из реакционной массы и конденсируется в виде желтых игл на холодной поверхности (19), по схеме. [28]
(19)
Действительно, в масс-спектре полученного таким образом соединения (рисунок 3) нами зарегистрирован пик молекулярного иона (М , m/z) 209, что соответствует брутто-составу С14Н11NO и подтверждает образование N-метилакридона.
Рисунок 3 - Масс-спектр продукта, полученного при термическом разложении 10-карбоксиметилен-9-акриданона в отсутствие ПФК
Однако, такой процесс протекает при высокой температуре (выше 240 °С). Образование 10-карбоксиметилен-9-акриданона в ПФК происходит при более низких температурах. Тем не менее, при проведении реакции циклизации N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты важно знать, при каких условиях и с какой скоростью образовавшийся 10-карбоксиметилен-9-акриданон в ПФК начнет подвергаться разложению.
Можно было ожидать, что при нагревании растворов 10-карбоксиметилен-9-акриданона в ПФК также будет получаться N-метилакридон. С целью изучения термической устойчивости 10-карбоксиметилен-9-акриданона в ПФК использовали растворы с соотношением 10-карбоксиметилен-9-акриданон : ПФК 1 : 10 и 1 : 4.
Нами показано, что 10-карбоксиметилен-9-акриданон не разрушается в ПФК при нагревании до 150 ОС. Повышение температуры выше 150 ОС приводит к выделению пузырьков газа, а реакционная масса начинает заметно темнеть. Установлено, что основным продуктом реакции является акридон (уравнение 20). [89, 90, 91, 92]
(20)
В масс-спектре полученного продукта реакции (рисунок 4) зарегистрирован пик молекулярного иона (М , m/z) 195, что соответствует брутто-составу С13Н9NO и что подтверждает образование акридона. Пики ионов 50, 74, 75, 77, 153, 167 (рисунок 3), а также пик 181 (рисунок 3) являются типичными для структуры акридина. [93]
Рисунок 4 - Масс-спектр продукта, полученного при разложении 10-карбоксиметилен-9-акриданона в ПФК
При анализе реакционной смеси методом ТСХ помимо акридона обнаружены продукты реакции неустановленной структуры, не обладающие голубой флуоресценцией, в отличие от производных акридина.
Как и следовало ожидать, с повышением температуры скорость разложения 10-карбоксиметилен-9-акриданона возрастает. Увеличение содержания 10-карбоксиметилен-9-акриданона в растворе ПФК сопровождается снижением скорости разложения (рисунок 5).
Рисунок 5 - Степень расходования акридонуксусной кислоты при нагревании в ПФК при 190 ?С при соотношении акридонуксусной кислоты : ПФК 1: 4 (1) и 1: 10 (2) по массе.
При соотношении 10-карбоксиметилен-9-акриданон : ПФК 1 : 10 константа скорости разложения 10-карбоксиметилен-9-акриданона изменяется от 6,03 10-5 мин -1 при 180 ?С до 25,48 10-5 мин -1 при 200 ?С. Проведенный на основе этих данных расчет энергии активации показал, что при соотношении 10-карбоксиметилен-9-акриданон : ПФК 1 : 4 энергия активации процесса пиролиза составила 83 КДЖ/моль, при соотношении 10-карбоксиметилен-9-акриданон : ПФК 1 :10 энергия активации процесса пиролиза составила 128 КДЖ/моль.
Таким образом, можно сделать заключение о том, что циклизация N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты при относительно невысоких температурах (ниже 150 ?С) преимущественно протекает с образованием 10-карбоксиметилен-9-акриданона, который в этих условиях является веществом весьма стабильным, что позволяет обеспечить его высокие выходы. При повышении температуры реакционной массы заметней начинает проявляться термическая деструкция продукта реакции, сопровождающаяся образованием акридона. [89, 90, 91, 92]
Эти результаты могут быть использованы при выработке рекомендаций для организации промышленного производства 10-карбоксиметилен-9-акриданона с использованием в качестве реагента и растворителя ПФК.
2.4 Сульфирование 10-карбоксиметилен-9-акриданона
Известно, что сульфопроизводные акридона обладают антимикробной активностью. [94,95] Поэтому представляло интерес осуществить сульфирование 10-карбоксиметилен-9-акриданона, оценить его антибактериальную активность, а также определить кинетические параметры этого процесса.
Можно ожидать, что по аналогии с процессом сульфирования акридона [95] сульфирование 10- карбоксиметилен-9-акриданона в среде высококонцентрированной серной кислоты будет протекать по схеме (21):
(21)
Чистоту исходных соединения и продуктов реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). Кинетические исследования проводили с использованием видеоденситометра «Сорбфил», обработку хроматограмм проводили по программе «Сорбфил 1.8». Для анализа применяли высокоэффективные пластины «Сорбфил» ПТСХ-П-В-УФ. В качестве элюента использовали предварительно подобранный состав подвижной фазы.
Поскольку ранее нами было показано, что 10-карбоксиметилен-9-акриданон не устойчив при нагревании в кислой среде и подвергается деструкции, сначала сульфирование акридонуксусной кислоты осуществили действием 20 %-ного олеума при соотношении 2 мл олеума на 1 г 10-карбоксиметилен-9-акриданона. Исходное вещество небольшими порциями прибавляли к олеуму при перемешивании, не допуская разогревания реакционной массы выше 30 ?С.
После обработки реакционной массы был выделен единственный продукт реакции с выходом 67 %. Структура полученного соединения подтверждена методом ИК-спектроскопии (приложение А).
Полоса в области 3430 см-1 соответствует валентным колебаниям групп -ОН (сульфо- и карбоксильной групп), полосы в области 2900-2850 см-1 - СН; полоса в области 1738 см-1 - С=О карбоксильной группы, область 1621 см-1 соответствует колебаниям С=О акридонового кольца, полосы в области 1607-1540 см-1 соответствуют колебаниям С-С связей ароматических ядер. Группа полос в области 1470-1000 см-1 соответствует валентным колебаниям групп S=О, а также деформационным колебаниям связей С-С, С-Н и др. Полученное соединение представляет собой ярко-желтое мелкокристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде, сильно разбавленные (менее 1 мг на 1 л воды) водные растворы его имеют выраженную голубую флуоресценцию.
Изучено также и сульфирование 10-карбоксиметилен-9-акриданона концентрированной (93,4±0,5 %) серной кислотой. Реакцию вели при мольном соотношении исходных реагентов 10-карбоксиметилен-9-акриданон: концентрированная серная кислота 1 : 9 и при температурах 140 ?С, 150 ?С, 160 ?С.
Найдено, что сульфирование серной кислотой по сравнению с олеумом требует более жестких условий реакции. Сульфирование при 140 ?С протекает лишь за 7 часов, продукт реакции, выделяемый при этом, по данным ИК-спектроскопии и ТСХ, идентичен продукту, полученному в олеуме.
Повышение температуры реакционной массы до 150, а затем до 160 ?С сопровождалось сокращением продолжительности процесса до 4-х и 2-х часов соответственно. При этом полученные продукты с повышением температуры в реакционной смеси приобретали все более выраженный оранжевый оттенок. Выход продукта составил 61-65 %.
Кинетические кривые расходования 10-карбоксиметилен-9-акриданона при его сульфировании в концентрированной серной кислоте представлены на рисунке 6. Как видно из рисунка 6, в изученных условиях ход реакции соответствует кинетическому уравнению реакции первого порядка. Методом количественной ТСХ с денситометрией по разработанной нами методике [97] были определены константы скорости реакций при различных температурах и рассчитана энергия активации процесса, составившая 81 КДЖ/моль.
Дальнейшее повышение температуры реакционной массы сопровождалось деструкцией исходного соединения: помимо сульфопроизводного 10-карбоксиметилен-9-акриданона в продукте так же обнаружена примесь, идентифицированная нами методом ТСХ как N-метилакридон (продукт декарбоксилирования 10-карбоксиметилен-9-акриданона), а сам продукт реакции приобретал выраженный коричневый цвет, что свидетельствует о его загрязнении смолистыми примесями.
Рисунок 6 - примеры кривых расходования исходного 10-карбоксиметилен-9-акриданона при его сульфировании при 140 ?С (1), 150 ?С (2), 160 ?С (3).
Микробиологические исследования показали наличие бактерицидной активности полученного соединения по отношению к тест-штаммам микроорганизмов (приложение Б). При этом можно отметить, что введение сульфогруппы приводит к повышению антимикробной активности исследуемого соединения.
2.5 Получение сложных эфиров 10-карбоксиметилен-9-акриданона
Реакцией этерификации 10-карбоксиметилен-9-акриданона в избытке соответствующего спирта в присутствии концентрированной серной кислоты в качестве катализатора были синтезированы этиловый, изопропиловый, бутиловый, пентиловый, изопентиловый и октиловый эфиры. Чистота полученных продуктов подтверждена методом ТСХ, а структура - методами ИК-спектроскопии и хромато-масс-спектрометрии (приложения А).
Как видно из рисунков представленных в приложениях А, в ИК-спектрах полученных эфиров наблюдается сдвиг полосы поглощения, соответствующей колебаниям С=О-группы, от 1725 (соответствует свободной группе СООН) до 1740-1750 см-1 (соответствует сложноэфирной группе), что хорошо согласуется с литературными данными. [93]
Следует отметить, что с наименьшим выходом не более (30 %) получается изопропиловый эфир 10-карбоксиметилен-9-акриданона. Таким образом, изопропиловый спирт может быть рекомендован в качестве растворителя, например, для промывки или перекристаллизации различных производных 10-карбоксиметилен-9-акриданона.
Максимальные выходы эфиров (85 - 90 %) имеют место в случае использования бутанола-1 и пентанола-1. При получении октилового эфира наблюдается снижение выхода, что связано с образованием диоктилового эфира, который хорошо растворяет целевой продукт, но с трудом удаляется из реакционной массы даже при вакууме 7 мм рт. ст.
(22)
Масс-спектр бутилового эфира представлен на рисунке приложения А, в нем присутствует пик молекулярного иона (M ,m/z) 310, что соответствует брутто-формуле С19Н19NO3, и служит дополнительным подтверждением структуры синтезированного нами 10-карбоксиметилен-9-акриданона.
Синтезированные эфиры 10-карбоксиметилен-9-акриданона были использованы нами для получения других производных этого соединения.
В частности, взаимодействием этилового эфира 10-карбоксиметилен-9-акриданона с избытком полиэтиленгликоля-400 (ПЭГ-400) и эквимольным количеством ПЭГ-6000 при катализе этанолятом натрия, были получены соответствующие полиэтиленгликоливые эфиры 10-карбоксиметилен-9-акриданона. В хроматограмма указанных эфиров отсутствуют пятна соответствующие исходному 10-карбоксиметилен-9-акриданону и продуктам его термической диструкции. Эфиры ПЭГ-400 и ПЭГ-6000 образует при растворении в воде устойчивую ультрамикрогетерогенные (наноразмерные) дисперсные системы, в отличие от исходного этилового эфира, который в воде не растворим.
2.6 Изучение реакций бутиловых эфиров 10-карбоксиметилен-9-акриданонов с N-метил-D-глюкамином
С целью поиска новых физиологически активных веществ в ряду 10-карбоксиметилен-9-акриданона нами исследованы реакции бутиловых эфиров 2-метокси-, 2-метил- и незамещенного 10-карбоксиметилен-9-акриданонов с N-метил-D-глюкамином (уравнение 23): (23)
Обнаружено, что при кипячении раствора эквимольных количеств бутилового эфира 10-карбоксиметилен-9-акриданона и N-метил-D-глюкамина в бутаноле-1 образуется N-метил-D-глюкамид 10-карбоксиметилен-9-акриданона, который значительно хуже растворяется в бутиловом спирте и выпадает из реакционной смеси в виде бледно-желтых игольчатых кристаллов.
В аналогичных условиях были получены N-метил-D-глюкамиды 2-метил- и 2-метокси-10-карбоксиметилен-9-акриданонов.
Чистота полученных соединений подтверждена методом ТСХ, а структура методом ИК-спектроскопии (приложения А). Как видно из ИК-спектров (приложения А), полоса поглощения в области 1740 см-1, соответствующая колебаниям сложноэфирной группы в исходном эфире, в продукте реакции сдвигается в область 1640 см-1 (амидная группа), что соответствует литературным данным. [93]
Для синтезированных соединений обнаружена антимикробная активность (приложение Б).
2.7 Синтез сложных эфиров 2-сульфо-10-карбоксиметилен-9-акриданона
Представляло интерес получить эфиры сульфированного 10-карбокс
Вывод
Проведен обзор литературных данных по использованию акридинов и акридонов, способам получения и свойствам 10-карбоксиметлен-9-акриданона, рассмотрены способы синтеза и применение его эфиров, а также некоторых сульфокислот ряда акридонов.
Разработан способ синтеза N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты, обеспечивающий выход целевого продукта не ниже 75 %.
Рассчитаны кинетические параметры циклизации N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты в среде ПФК в соотношении 1 к 4 по массе соответственно при различных температурных режимах, в результате которой был получен 10-карбоксиметилен-9-акриданон. На основе чего были выявлены оптимальные условия проведения циклизации N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты обеспечивающие выход 10-карбоксиметилен-9-акриданона близкий к количественному.
Определены условия, при которых протекает термическая деструкция 10-карбоксиметилен-9-акриданона в среде полифосфорной кислоты и рассчитаны кинетические параметры этого процесса.
Осуществлено сульфирование 10-карбоксиметилен-9-акриданона олеумом и концентрированной серной кислотой. С учетом полученных характеристик разработаны методики получения 10-карбоксиметилен-9-акриданона из N,N-дифенилглицин-2-карбоновой кислоты в среде ПФК в лабораторных условиях и рассчитана энергия активации, которая составила 81 КДЖ/моль. Чистоту полученных веществ подтверждали методом ТСХ, структуру методами ИК-спектроскопии и хромато-масс-спектрометрии.
Синтезирован ряд производных 10-карбоксиметилен-9-акриданона, таких как сложные эфиры, в том числе ряд новых соединений, таких как полиэтиленгликолевые эфиры 10-карбоксиметилен-9-акриданона, сложные эфиры 2-сульфо-10-карбоксиметилен-9-акриданона, N-метил-D-глюкамиды 10-карбоксиметилен-9-акриданона и его 2-метил- и 2-метокси- замещенных аналогов.
В рамках договора о научно-техническом содружестве между Курским государственным медицинским университетом и Курским государственным техническим университетом проведены микробиологические исследования антибактериальной активности полученных веществ, и выявлено наличие у них антибактериальной активности.
Отдельные разделы работы выполнены в рамках финансируемых НИР (договор №1.172.07 Р) с ООО «Полисинтез» г. Белгород и в интересах НТФФ «Полисан» г. Санкт-Петербург.
По материалам исследований опубликовано 2 статьи в Известиях КУРСКГТУ и 1 находится в печати. Результаты работы доложены и обсуждены на Всероссийской научно-технической конференции с международным участием «Материалы и упрочняющие технологии-2007» (Курск-2007), межвузовской «Молодежь и 21 век» (Курск-2008) и XVIII и ХІХ Российской молодежной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург,2008- 2009).
2. Пат. 2070438 Российская Федирация. Адсорбционно-бактерицидный углеродный материал и способ его изготовления/ Пименов А.В.; Либерман А.И.; Шмидт Д.Л. Заявитель и патентообладатель Совместное российско-американское предприятие - Акционерное общество закрытого типа "Аквафор"; заявл. 04.07.1994 г., опубл. 20.12.1996 г.
3. Земляной А.В., Сметанин А.Л., Орлов Ю.А., Дергачев В.Б. Применение производных акридона при хронической инфекции и экологически обусловленных ЗАБОЛЕВАНИЯХ 261 [Текст]
4. Пат. 2179972 Российская Федирация. Бис(амиды) азотсодержащих трициклических карбоновых кислот, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе / Заявитель и патентообладатель Ксенова Лимитед (GB); заявл. 13.12. 1908 г., опубл. 13.12.1909 г.
5. Пат. 2179972 Российская Федерация Бис(амиды) азотсодержащих трициклических карбоновых кислот, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе / Денни Вилльям Александр (NZ); ГЭМЭДЖ Сварналата Акуратия (NZ); СПАЙСЕР Джули Энн (NZ); БЭГУЛИ Брюс Чарльз (NZ); ФИНЛЭЙ Грэме Джон (NZ); заявитель и патентообладатель КСЕНОВА ЛИМИТЕД (GB), дата подачи заявки 17.10.1997, дата публикации 27.02.2002
6. Пат.: 2052264 Российская Федерация Лекарственное средство для лечения вирусных заболеваний у животных / Коваленко А.Л.; Алексеева Л.Е.; Чижов Н.П.; Борисова М.А.; Купчинский Р.А, заявитель и патентообладатель Товарищество с ограниченной ответственностью "Полисан", дата подачи заявки 19.07.1993, дата публикации 20.01.1996.
7. Pat. 145189 DR. Verfahren zur Darstellung am Stickstoff arylierte Anthranilsauren [Текст] / Farbwerke vorm. Meister Lucius & Bruning in Hochst a. M. Patentiert - 07.10.1902, ausgegeben 24.10.1903.
8. Pat. 2004/0191792 A1 US. Int.Cl. C12Q 1/68, G01N 33/53, G01N 33/537, G01N 33/543, C07D 219/04, C07H 21/04. Acridone derivatives as labels for fluorescence detection of target materials [Text] / J.A. Smith, R.M. West; assignee J.A. Smith, R.M. West; № 10/479578; filed: 04.06.2001; pub. 30.09.2004
9. Пат.: 2024515 Российская Федерация Способ получения полициклических биоцидных соединений или их солей/ Кеннет Вальтер Вэйр[US], заявитель и патентообладатель Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (GB), дата подачи заявки 14.11.1985, дата публикации 15.12.1994
10. Пат.: 2024509 Российская Федерация Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность/ Буров Юрий Валентинович[RU]; Гончаренко Сергей Борисович[RU]; Робакидзе Татьяна Николаевна[RU]; Портнов Юрий Николаевич[RU]; Кадышева Любовь Владиславовна[RU]; Пенке Илмар Хариевич[LV]; Пеганов Эдуард Максимович[RU]; Суханова Светлана Алексеевна[RU]; Тананова Галина Васильевна[RU]; Воронин Анатолий Евгеньевич[RU]; Котлобай Анатолий Алексеевич[RU]; Ошис Янис Фрицевич[LV]; Пчелинцева Лидия Евгеньевна[RU], заявитель и патентообладатель Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ (RU); Латвийское производственное биофармацевтическое объединение "Латвбиофарм" (LV), дата подачи заявки 07.05.1991, дата публикации 15.12.1994
11. Пат.: 2173155 Российская Федерация Ранозаживляющий, противовоспалительный и противоинфекционный лекарственный препарат/ Алексеева Л.Е., Коваленко А.Л., заявитель и патентообладатель Общество с ограниченной ответственностью "Научно- технологическая фармацевтическая фирма "ПОЛИСАН", дата подачи заявки 12.19. 2000, дата публикации 09.10.2001
12. Пат.: 93017260 Российская Федерация N-метил-N-/ альфа, D-глюкопиранозил/аммония-2-/акридон-9-ОН- 10-ИЛ/ацетат (циклоферон), обладающий интерфероногенной, противовирусной, в том числе антивич, антипаризитарной, антипромоторной, РАДИОПРОТЕКТИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ/ Чижов Н.П., Купчинский Р.А., Алексеева Л.Е., Коваленко А.Л., Борисова М.А., заявитель и патентообладатель Товарищество с ограниченной ответственностью "Полисан", дата подачи заявки 04.01. 1993., дата публикации 01.10. 1997.
13. Пат.: 2119482 Российская Федерация Производные акридина, способ получения, фармацевтическая композиция и способ лечения злокачественных опухолей / Андре Бернар Дюмэтр (FR); Нерина Додик (FR), заявитель и патентообладатель Лаборатуар Глаксо С.А. (FR), дата подачи заявки 07.01.1992., дата публикации 27.09.1998.
14. Пат.: 2045278 Российская Федерация Средство, потенцирующее противотурберкулезное действие изониазида / Ашмарин И.П.; Перельман А.Е.; Горюхина О.А.; Вишневский Б.И.; Вавилин Г.И.; Габер И.Э., заявитель Ленинградский государственный университет им.А.А.Жданова, патентообладатель Санкт-Петербургский государственный университет, дата подачи заявки 13.05.1980, дата публикации 10.10.1995.
15. Пат 2024509 Российская Федерация, МКИ C07D219/10, C07D219/12, A61K31/435. Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность [Текст]. Ю.В. Буров, С.Б. Гончаренко, Т.Н. Робакидзе, Ю.Н. Портнов, Л.В. Кадышева, И.Х. Пенке, Э.М. Пеганов, С.А. Суханова, Г.В. Тананова, А.Е. Воронин, А.А. Котлобай, Я.Ф. Ошис, Л.Е. Пчелинцева.; заявитель и патентообладатель Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ. № 4941883/04; заявл. 07.05.1991; опубл. 15.12.1994
16. Пат 2157244 Российская Федерация, МКИ A61L15/44. Способ получения материала с антимикробными свойствами [Текст]. И.Ю. Понеделькина, Н.Г. Сибагатуллин, Н.Г. Гатауллин, А.Н. Кайдаш, С.А. Башкатов, В.А. Вахитов, У.М. Джемилев, Э.Г. Давлетов, Л.Е. Костромина, Р.Р. Галяутдинов, А.Р. Камалов, А.В. Чемерис, Р.Ш. Латыпов, Х.З. Абдрашитов.; заявитель и патентообладатель институт нефтехимии и катализа АН РБ и УНЦ РАН; Отдел биохимии и цитохимии УНЦ РАН; Башкирский государственный медицинский университет . № 98119761/14 ; заявл. 02.11.1998; опубл. 10.10.2000
17. Граник В. Г. Основы медицинской химии. [Текст] М.: Вузовская книга, 2001. 384 с;
18. Фойера Г. Химия нитро- и нитрозогрупп. [Текст]Т.2. Под ред. Фойера Г. Пер. с англ. Под ред. Тартаковского В.А. М.: «Мир» 1973.
19. Pat. 6620936 B2 US. Int.Cl. C07D 219/10, A61K 31/473, A61P 35/00. 9-Aminoacridine derivatives and process for the preparation thereof [Text] / E. Cho, S. Chung, S. Lee, H. Kwon, D. Kang, J. Joo; assignee Samjin Pharmaceutical Co., Ltd, Seoul; № 09/855530 filed: 16.05.2001; pub. 16.09.2001
21. Ляхов С.А., Литвинова Л.А., Сувейздис Я.И., Андронати С.А., Рыбалко С.Л., Дядюн С.Т. Интерферониндуцирующие свойства моно- и бис-акридинов [Текст] // Хим.-фарм. журн. - 2000. - Т. 34, № 9. - С. 20 - 21
22. Степанов Б. И., Введение в химию и технологию органических красителей [Текст]: Учеб. для вузов. - 3-е изд., перераб. и дополн. М.: Химия, 1984. - 592 с.
23. Венкатараман К. Химия синтетических красителей [Текст] / Венкатараман К., Пер. с англ. Л. под ред. Л. С. Эфроса, Л., «Химия» - 1977 - 432 с
24. .Венкатараман К. Аналитическая химия синтетических красителей [Текст] / Венкатараман К., Пер. с англ. Под ред. И. Л. Кнунянца, М.: Мир - 1970 - 477 с.
26. Pat. 4814345 US. Int. Cl A61K 31/405; C07D 209/42. 1-Phenyl-2-aminocarbonylindola compounds, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them / Heinrich - Wihelm Kaupmann, Ulrich Kuhl, Gerd Busehmann, Stephed J. Magda, assignee Kali - Chemie Pharma GMBH; №123201; filed. 20.11.1987, pub. 21.03.1987. c. 14 - 15.
27. Пат.: 2162843 Российская Федерация Способ получения натрия 10-метиленкарбоксилат-9-акридона или 10-метиленкарбокси-9-акридона из акридона / Закрытое акционерное общество "АСГЛ - Исследовательские Лаборатории", заявитель и патентообладатель Закрытое акционерное общество "АСГЛ - Исследовательские Лаборатории", дата подачи заявки 19.05.1998, дата публикации 10.02.2001.
28. Freund, M. Die N-Diphenylglycin-o-carbonsaure und ihre Derivate [Текст]: M. Freund, A. Schwarz // Ber.- № 56.- 1923.- S. 1828-1831.
29. Пат. 216748 Германия. Klasse 12q. Gruppe 6. Verfahren zur Herstellung von am Stickstoff substituierten Derivaten der Phenylglycin-o-carbonsaure [Текст] / Заявитель и патентообладатель Badische Anilin- & Soda-Fabrik; заявл. 13.12. 1908 г., опубл. 13.12.1909 г.
30. Химическая энциклопедия. [Текст] - М., «Советская энциклопедия». 1988. Т. 5
31. Пат.: 2071768 Российская Федерация Лекарственное средство для лечения атеросклероза и его осложнений / Купчинский Р.А.; Чижов Н.П.; Коваленко А.Л.; Алексеева Л.Е.; Борисова М.А., заявитель и патенотообладатель Товарищество с ограниченной ответственностью "Полисан", дата подачи заявки 19.07.1993, дата публикации 20.01.1997.
32. Пат.: 2076710 Российская Федерация Лекарственное средство для лечения опухолевых заболеваний / Купчинский Р.А.; Чижов Н.П.; Коваленко А.Л.; Алексеева Л.Е.; Борисова М.А., заявитель и патентообладатель Товарищество с ограниченной ответственностью "Полисан", дата подачи заявки 1993.07.19, дата публикации 1997.04.10.
33. Пат.: 2071773 Российская Федерация Лекарственное средство для лечения синдромов приобретенного иммунодефицита, в том числе вич-обусловленных / Чижов Н.П.; Купчинский Р.А.; Аспель Ю.В.; Коваленко А.Л.; Алексеева Л.Е.; Борисова М.А.; Ершов Ф.И., заявитель и патентообладатель Товарищество с ограниченной ответственностью "Полисан", дата подачи заявки 19.07.1993, дата публикации 20.01.1997.
34. Пат.: 2197248 Российская Федерация Лекарственный препарат, обладающий иммуномоделирующим, иммунокоррегирующим, противопаразитарным, противосклеротическим, противовирусным, противобактериальным, противогрибковым, противовоспалительным и противоопухолевым действием, и способ его приготовления / Травкин О.В.; Яковлева Е.В., заявитель и патентообладатель Травкин Олег Викторович; Яковлева Елена Владимировна, дата подачи заявки 2001.03.20, дата публикации 2001.03.20.
35. Пат.: 2182004 Российская Федерация Лекарственный препарат для парентерального применения / Алексеева Л.Е.; Коваленко А.Л., заявитель и патентообладатель Общество с ограниченной ответственностью "Научно- технологическая фармацевтическая фирма "ПОЛИСАН", дата подачи заявки 22.02.2001, дата публикации 10.05.2002.
36. Пат.: 2214281 Российская Федерация Препарат для борьбы с внутрибольничной инфекцией, обработки медицинских инструментов и средств личной гигиены / Гембицкий П.А.; Ефимов К.М.; Поликарпов Н.А., заявитель и патентообладатель Региональная общественная организация - Институт эколого- технологических проблем, дата подачи заявки 27.03.2002, дата публикации 20.10.2003.
37. Пат.: 2169732 Российская Федерация Производные 5-ОКСО-5Н-[1]-БЕНЗОПИРАНО-[5,6-B]4-ОКСО-4Н-[1,2] -ПИРИМИДО-1,4,5,6-ТЕТРАГИД РО-1,3-ТИАЗИНА / Ашкинази Р.И.; Краснов К.А, заявитель и патентообладатель Ашкинази Римма Ильинична, дата подачи заявки 02.04.1997, дата публикации 27.06.2001.
38. Пат.: 2118532 Российская Федерация Противоинфекционное, противовоспалительное и противоопухолевое лекарственное средство/ Травкин Олег Викторович; Яковлева Елена Владимировна, заявитель и патентообладатель Травкин Олег Викторович; Яковлева Елена Владимировна, дата подачи заявки 10.04.1996, дата публикации 10.09.1996.
39. Пат.: 2117507 Российская Федерация Способ ДЕСТРУКЦИИ АДАМСИТА / Сахаровский В.Г.; Старовойтов И.И.; Кашпаров К.И.; Зякун А.М.; Тугушов В.И.; Кузьмин Н.П.; Кочергин А.И.; Воронин А.М., заявитель и патентообладатель Институт биохимии и физиологии микроорганизмов РАН, дата подачи заявки 10.11.1996 ,дата публикации 20.08.1998.
40. Пат.: 2012565 Российская Федерация Способ получения (СО)Полимера винилхлорида / Сунити Коянага[JP]; Хайиме Китамура[JP]; Тосихиде Симицу[JP]; Ихиро Канеко[JP], заявитель и патентообладатель Син-Эцу Кемикал Компани, Лимитед (JP), дата подачи заявки 22.07.1985,дата публикации 15.05.1994.
41. Пат.: 2162843 Российская Федерация Средство, потенцирующее противотурберкулезное действие изониазида / заявитель Закрытое акционерное общество "АСГЛ - Исследовательские Лаборатории", патентообладатель Закрытое акционерное общество "АСГЛ - Исследовательские Лаборатории", дата подачи заявки 19.05.1998, дата публикации 10.02.2001.
42. Венкатараман К. Химия синтетических красителей Т. II[Текст] / Венкатараман К., Пер. с англ. Л. под ред. Л. С. Эфроса, Л., «Химия» - 1977 - 1664 с.
43. Xinjun Fan. New reagents for determination of amino acids by liquid chromatography with pre-column fluorescence derivatization[Текст] / Xinjun Fan, Jinmao You, Qingyu Ou, Qingcun Zhu // Analytica Chimica Acta 367 (1998), 81 - 91 c.
44. А.Л. Мнджоян. Синтезы гетероциклических соединений [Текст]. Выпуск 4 / Под ред. А.Л. Мнджоян. Ереван: Изд-во АН Армянской ССР, 1959, 105с.
45. Пат 000382 Российская Федерация, МКИ С07Н 5/06, С07D 219/06, А61К 31/435. 1-Дезокси-1-N-(метил-(2-акридон-9-он-10-ил-ацетат)-аммоний-D-глюцитола, обладайщий пролонгированной интерфероногенной активностью в отношении всех типов интерферона [Текст] / Л.Е. Алексеева, А.Л. Коваленко.; заявитель и патентообладатель общество с ограниченной ответственностью "научно-технологическая фармацевтическая фирма "Полисан". № 98000001; заявл. 22.01.1998; опубл. 24.06.1999
46. Пат 2020941 Российская Федерация, МКИ A61K31/47, A61K9/08. Способ получения противовирусного средства [Текст] / О.В. Травкин, Е.В. Яковлева, Е.В. Буянова.; заявитель и патентообладатель О.В. Травкин, Е.В. Яковлева, Е.В. Буянова. № 5051826/14; заявл. 06.07.1992; опубл. 15.10.1994
47. Пат 2115415 Российская Федерация, МКИ A61K9/36, A61K9/34. Твердая дозированная форма для перорального применения, обладающая противовирусной активностью (варианты) [Текст] / Н.П. Чижов, А.Л. Коваленко, Л.Е. Алексеева.; заявитель и патентообладатель общество с ограниченной ответственностью "Научно-технологическая фармацевтическая фирма "Полисан". № 95103756/14; заявл. 15.03.1995; опубл. 20.07.1998
48. Пат 2162843 Российская Федерация, МКИ C07D219/06, A61K31/473, A61P31/12. Способ получения натрия 10-метиленкарбоксилат-9-акридона или 10-метиленкарбокси-9-акридона из акридона [Текст] / Заявитель и патентообладатель закрытое акционерное общество "АСГЛ - Исследовательские Лаборатории". № 98109988/04; заявл. 19.05.1998; опубл. 10.02.2001
49. Пат 2033413 Российская Федерация, МКИ C07D219/06. Способ получения сложных эфиров N-метиленкарбокси-9-акридона [Текст] / О.В. Травкин, Е.В. Яковлева, Е.В. Буянова.; заявитель и патентообладатель О.В. Травкин, Е.В. Яковлева, Е.В. Буянова. № 93003578/04; заявл. 28.01.1993; опубл. 20.04.1995
50. Пат 2029764 Российская Федерация, МКИ C07D219/06, A61K31/33. Способ получения N-метиленкарбокси-9-акридона или его натриевой соли [Текст] / О.В. Травкин, Е.В. Яковлева, Е.В. Буянова.; заявитель и патентообладатель О.В. Травкин, Е.В. Яковлева, Е.В. Буянова. № 92007762/04; заявл. 16.11.1992; опубл. 27.02.1995
51. Пат 2118532 Российская Федерация, МКИ A61K31/73, A61K31/435. Противоинфекционное, противовоспалительное и противоопухолевое лекарственное средство [Текст] / О.В. Травкин, Е.В. Яковлева.; заявитель и патентообладатель О.В. Травкин, Е.В. Яковлева. № 96106515/14; заявл. 10.04.1996; опубл. 10.09.1998
52. Пат 2214281 Российская Федерация, МКИ A61L2/16, A61P31/00. Препарат для борьбы с внутрибольничной инфекцией, обработки медицинских инструментов и средств личной гигиены [Текст] / П.А. Гембицкий, К.М. Ефимов, Н.А. Поликарпов; заявитель и патентообладатель Региональная общественная организация - Институт эколого- технологических проблем № 2002107475/14; заявл. 27.03.2002; опубл. 20.10.2003
53. Пат 2182004 Российская Федерация, МКИ A61K31/7008, A61K31/435. Лекарственный препарат для парентерального применения [Текст] / Л. Е. Алексеева, А.Л. Коваленко.; заявитель и патентообладатель общество с ограниченной ответственностью "Научно-технологическая фармацевтическая фирма "Полисан". № 2001104859/14; заявл. 22.02.2001; опубл. 10.05.2002
54. Пат 2197248 Российская Федерация, МКИ A61K31/706, A61P37/00. Лекарственный препарат, обладающий иммуномодулирующим, иммунокоррегирующим, противопаразитарным, противосклеротическим, противовирусным, противобактериальным, противогрибковым, противовоспалительным и противоопухолевым действием, и способ его приготовления [Текст] / О.В. Травкин, Е.В. Яковлева.; заявитель и патентообладатель О.В. Травкин, Е.В. Яковлева. № 2001107818/14; заявл. 20.03.2001; опубл. 27.01.2003
55. Пат 2080108 Российская Федерация, МКИ A61K9/06, A61K31/435. Иммуномодулирующее лекарственное средство [Текст] / О.В. Травкин, Е.В. Яковлева, Е.В. Буянова.; заявитель и патентообладатель О.В. Травкин, Е.В. Яковлева, Е.В. Буянова. № 94001686/14; заявл. 17.01.1994; опубл. 27.05.1997
56. Ершов Ф. И., Романцов М. Т. и др. Циклоферон 12, 5% для инъекции: итоги и перспективы[Текст]. Спб.: 1999
57. Пат 2036198 Российская Федерация, МКИ C07H5/06, C07D219/10. N-метил-N-(?,D-глюкопиранозил)аммония-2-(акридон-9-он-10-ил)ацетат (циклоферон), обладающий интерфероногенной, противовирусной, в том числе АНТИВИЧ, антипаразитарной, антипромоторной, радиопротективной активностью [Текст] / Н.П.Чижов, Р.А. Купчинский, Л.Е. Алексеева. А.Л. Коваленко, М.А. Борисова.; заявитель и патентообладатель товарищество с ограниченной ответственностью "Полисан". № 93017260/04; заявл. 01.04.1993; опубл. 27.05.1995
58. Пат 2140215 Российская Федерация, МКИ A61B17/24, A61K38/21 Способ лечения полипозного риносинусита [Текст]. А.Е. Константинов, Г.Ф. Иванченко, С.С. Григорян.; заявитель и патентообладатель А.Е. Константинов, Г.Ф. Иванченко, С.С. Григорян.. № 98120526/14; заявл. 03.11.1998; опубл. 27.10.1999
59. Пат 2147434 Российская Федерация, МКИ A61K31/4196, A61K31/16, A61P15/02. Способ лечения рецидивирующих форм урогенитального кандидоза женщин [Текст]. О.Е. Демичева, Л.А. Бульвахтер, М.М. Менделенко.; заявитель и патентообладатель Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей. № 99113073/14; заявл. 16.06.1999; опубл. 20.04.2000
60. Пат 2166960 Российская Федерация, МКИ A61K38/21, A61K31/706, A61P37/00. Способ профилактики раннего сепсиса у тяжелообожженных детей [Текст]. Е.С. Верещагина; И.Р. Вазина; Г.Г. Храпункова; Л.А. Калентьева.; заявитель и патентообладатель Нижегородский государственный научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии. № 99105962/14; заявл. 22.03.1999; опубл. 20.05.2001
61. Окороков А.Н. Лечение болезеней внутренних органов, том 1, 1997, Мн. Вим. шк., 533 с.
63. Новиков Д. К., Сергеев Ю. В., Новикова В. И., Характеристика иммунофармакотерапевтических препаратов. [Текст] // Иммунопатология. Аллергология. Иммунология. - 2002. - №4. - с.7 - 27
64. Фомин Ю. А., Улюкин И. М., Аспель Ю. В., Терехин Ю. Н., Циклоферон в лечении ВИЧ-инфицированных пациентов с активным хроническим вирусным гепатитом С
65. Пат.: 2169563 Российская Федерация Способ лечения анкилозирующего спондилоартрита/ Губа Александр Сергеевич, заявитель и патентообладатель Губа Александр Сергеевич; дата подачи заявки 25.05.2000, дата публикации 27.06.2001.
66. Пат.: 2180599 Российская Федерация Способ лечения больных хроническим вирусным гепатитом С гемосидерозом печени/ Радченко В.Г.; Смирнов О.А.; Шабров А.В.; Ермолов С.Ю.; Тимофеева Е.А., заявитель и патентообладатель Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. Мечникова, дата подачи заявки 28.07.1999, дата публикации 20.03.2002
67. Pat. 48143445 US. Int. Cl A61K 31/405; C07d 209/42. 1-Phenyl-2-aminocarbonylindona compounds, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them/ Heinrich - Wilhem Ohlendorf, Wihlhelm Kaupmann, Ulrich Kuhl, Gerd Busehmann, Stephet J. Magda, assignee Kali - Chemie Pharma G mb №123201; filed. 20.11.1987, pub. 21.03.1987 . c. 14 - 15.
68. Вартанян Р. С., Синтез основных лекарственных средств. - М.: Медицинское информационное агентство, 2004. - 845 с.; Майофис Л. С., Технология химико-фармацевтических препаратов[Текст].: Л.: Государственное издательство медицинской литературы МЕДГИЗ, 1958. - 538 с.
69. Matsumura K., Sulfonation of Acridone, [Текст] J. Am. Chem. Soc., 1935, 57 (9), 1533 - 1536
70. Matsumura K., Sulfonation of 6-nitroacridone[Текст], J. Am. Chem. Soc., 1938, 60 (3), 593 - 595
71. Кудрявцева Т. Н., Сульфокислоты ряда акридона как антимикробные препараты [текст] / Кудрявцева Т.Н., Климова Л.Г., Пелевин Н.А. // Известия КУРСКГТУ, Курск.: Курск гос. техн. ун-т, 2006
72. Маркович Ю.Д. Получение акридон-2-сульфокислоты и изучение ее антимикробной активности [Текст] / Ю.Д. Маркович, Н.А. Пелевин, Н.С. Акимова, Л.Г. Климова, Т.Н. Кудрявцева, Е.С. Мухачева, Т.И. Губина // Известия КУРСКГТУ, Курск.: Курск гос. техн. ун-т, 2007, №1 (18). С.35-39.;
81. Аксенов А.В. Ацилирование перимидина 1,3,5-триазинами в полифосфорной кислоте [Текст] /А.В. Аксенов , И.В. Аксенова И.В. Боровлев, А.С Ляховненко А.С. // Химия гетероциклических соединений (Chemistry of Heterocyclic compounds) - 2007. № 4. С. 629-630.;
82. Физер Л. Реагенты для органического синтеза, Т.3 [Текст] / Л. Физер, М. Физер, Пер. с англ. Под ред. И. Л. Кнунянца, М.: Мир - 1970 - 477 с.;
83. Пат 2074173 Российская Федерация, МКИ C07C235/16, C07C317/34, C07D213/40, A61K31/165, A61K31/10, A61K31/35. Амиды, способы их получения и фармацевтическая композиция. Обладающая свойствами открывателя каналов для клеточного калия [Текст]. Р. Кит, Д. Сирус, Х. Кит.; заявитель и патентообладатель «Империал Кемикал Индастриз». № 5052538/04; заявл. 24.07.1992; опубл. 27.02.1997
84. Пат 2047614 Российская Федерация, МКИ C07D403/12, C07D405/12, C07D215/233, C07D311/58, C07D451/04, C07D451/12, A61K31/335, A61K31/46, A61K31/47. Гетероциклические соединения, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты, или N-оксид гетероциклического соединения, или его аддитивная соль кислоты [Текст]. Д. Теренс, К. Дженет.; заявитель и патентообладатель «Джон Вайс энд Бразер Лимитед». № 5011928/04; заявл. 15.06.1992; опубл. 10.11.1995
85. Пат 2007395 Российская Федерация, МКИ C07D223/22. Способ получения 5Н-дибенз[B,F]азепинов [Текст]. Г.П. Токмаков, И.И. Грандберг.; заявитель и патентообладатель Токмаков, И.И. Грандберг. № 5029564/04; заявл. 24.01.1992; опубл. 15.02.1994
86. Успехи органической химии [Текст], Т. 1/ Под ред. И.Л. Кнунянца. - М.: Изд-во иностр. литературы. 1963. - 399 с
87. Справочник химика [Текст]./ М.- Химия. 1965. Т. 2.-1965.-С.848-849.
88. Маркович Ю.Д., Кудрявцева, Т.Н., Пелевин Н.А.: Конденсация о-дифениламинокарбоновой кислоты в акридон в среде полифосфорной кислоты [Текст];. Известия КУРСКГТУ, №2 (17), 2006. С.61-63
89. Ю.Д. Маркович, Н.А. Пелевин, Т.Н. Кудрявцева, Д.С. Лоторев, В.Ю. Маркович, И.А. Королева, С.А. Ефанов Реакции декарбоксилирования акридонкарбоновых кислот // Сб. матер. ХІХ-ой Всерос. Науч.- техн. конф. "Материалы и упрочняющие технологии - 2007", Курск, КГТУ, 2007, С.109-111
90. Маркович В.Ю., Королева И.А., Кудрявцева Т.Н., Кинетические характеристики реакций термического разложения акридонуксусных кислот // Тезисы докладов ХVIIIРОССИЙСКОЙ молодежной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» - Екатеринбург, 22-25 апреля 2008 г. С. 306.
92. Ю.Д. Маркович, Д.С. Лоторев, Н.А. Пелевин, С.А. Ефанов, В.Ю. Маркович, И.А. Королева. Особенности термического разложения карбоксиметилакридонов с метильным заместителем в ядре // Известия КУРСКГТУ, №3 (20), 2007. с. 58 - 61
93. Преч Э. Определение строения органических соединений. Таблицы спектральных данных [Текст] / Э. Преч, Ф. Бюльман, К. Аффольтер.- М.: Мир; БИНОМ. 2006.- 438 с.
94. Н.С. Акимова, Т.И. Губина, Ю.Д. Маркович, Н.А. Пелевин, Т.Н. Кудрявцева, Влияние акридонсульфокислоты на растения / Материалы II Международной школы-конференции «Актуальные аспекты микробиологии» РАН институт микробиологии им. С.Н. Виноградского РАН. 1 - 3 ноября 2006 г. Москва. С.67-69: /Сост. Гальченко Н.В. - М.: МАКС Пресс, 2006.
95. Ю.Д. Маркович, Н.А. Пелевин, Т.Н. Кудрявцева, Н.С. Акимова, Т.И. Губина, Л.Г. Климова, Е.С. Мухачева, Получение акридона-2-сульфокислоты и изучение ее антимикробной активности [Текст] / Известия КУРСКГТУ, №1 (18), 2007. с. 35 - 39
96. Beilstein. Hanbuch der Organishchen Chemie .Berlin, Gottingen, Heidelberg.- Springer-Velard.- H 335, Syst. No 3187.; Ullmann F. Ueber Arylantrailsauren. Annalen, № 355.-1907. С. 321-330.
97. Маркович Ю.Д., Кудрявцева, Т.Н., Пелевин Н.А., Лоторев Д.С.: Изучение кинетики реакций циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот с использованием тонкослойной хроматографии с денситометрией. [Текст]; Заводская лаборатория. № 4, 2008. С. 7-10