Хорея Гентингтона - Реферат

Болезнь Гентингтона (БГ) - наследственное дегенеративное заболевание ЦНС, проявляющееся прогрессирующей хореей, другими экстрапирамидными синдромами, психическими расстройствами. Американским ученым впервые удалось смоделировать на генетически модифицированных обезьянах тяжелое нейродегенеративное расстройство - болезнь Хантингтона. Эта болезнь (в русскоязычной литературе ее чаще называют по-старому, хореей Гентингтона) известна уже более 130 лет, но ученые приблизились к пониманию ее природы лишь после появления современной генетики и молекулярной биологии. Описание клинических проявлений болезни и указание на ее наследственный характер содержатся в работе норвежского врача Lund, а упоминания о «хронической хорее», «большой форме пляски св.Витта» относятся еще к первой половине XIX в. 1,2) практиковавший в глубинке штата Огайо, сделал на собрании местного медицинского общества доклад, которому было суждено войти в историю медицины.Оценка распространенности хореи Гентингтона сопряжена с серьезными трудностями, которые обусловлены малозаметным началом болезненных проявлений и сложностью разграничения конституциональных (т.е. преморбидных) особенностей от ранних симптомов заболевания (особенно в случаях с преобладанием психопатоподобных расстройств на начальном этапе болезни). Большинство исследователей оценивают показатели распространенности заболевания в пределах 4-8 человек на 100 000 населения [Morris J.C., 1996]. По данным разных авторов, частота хореи Гентингтона среди пациентов психиатрических стационаров колеблется в пределах 0,5-1 % [Штернберг Э.Я., 1997].Хорея Гентингтона (хроническая прогрессирующая хорея) относится к наследственным заболеваниям с доминантным типом наследования и с почти полной пенетрантностью мутантного гена. Если один из родителей страдает болезнью Хантингтона, то шансы новорожденного ребенка оказаться ее жертвой составляют 50%. Со становлением медицинской генетики стал понятен и ее смысл - в основе болезни лежит доминантная генная мутация.Так, рецептор, обозначаемый Fas, взаимодействуя с соответствующим лигандом (лигандом FASL), трансмембранным белком Т-киллера, активируется и запускает программу смерти клетки, инфицированной вирусом. Взаимодействие адаптера с рецептором и эффектором осуществляется через гомофильные белок - белковые взаимодействия небольших доменов: DD (death domain - домен смерти), DED (death-effector domain - домен эффектора смерти), CARD (caspase activation and recruitment domain - домен активации и рекрутирования каспазы). Домены DD участвуют во взаимодействии рецептора Fas c адаптером FADD (Fas - associated DD - protein) и во взаимодействии рецепторов TNFR1 и DR3 (death receptor 3) с адаптером TRADD (TNFR1-associated DD-protein). Адаптер RAIDD (RIP - associated Ich-1/CED-3 homologous protein with a death domain, RIP - receptor interacting protein) связывается с прокаспазой-2 через CARD-домены. APAF-1 - белок с молекулярной массой 130 КДА, содержащий CARD-домен (caspase activation and recruitment domain) на N-конце и 12 повторяющихся аминокислотных WD-40-последовательностей (WD - дипептид из триптофана и аспартата) на С-конце, образует комплекс с прокаспазой-9 в присутствии цитохрома С и DATP или АТР.Комбинации этих субъединиц обусловливают существование множества изоформ рецепторов, причем композиция субъединиц определяет специфичность эффектов аллостерических модуляторов ГАМКА-рецепторов (таких, как нейростероиды, цинк, бензодиазепины и барбитураты) [K. Композиция субъединиц также определяет кинетику активации рецепторов и может оказывать влияние на их десенситизацию [M. T. Интересно , что наличие тех или иных субъединиц в составе ГАМК-рецептора зависит и от его локализации. И, наконец, композиция субъединиц ГАМКА-рецепторов в нейронах может меняться во время эпилептогенеза: эти изменения отражаются в фармакодинамике лекарственных препаратов [R. Поскольку рецептор состоит из пяти субъединиц, то в дополнение к упомянутым выше присоединяются одна-две либо ?-либо ? - субъединицы (предполагается, что ?-и ?-субъединицы не входят совместно в состав одного рецептора).Формы ГАМК-эргического торможения весьма разнообразны; их отличают друг от друга ряд достаточно специфических признаков. Во-первых, принципиальным моментом является то, какая клетка (возбуждающая или тормозная) подвергается торможению [T. F. Первый - это ГАМК - эргические интернейроны, аксоны которых оканчиваются на дендритах клеток - целей; наличие иннервации такого типа позволяет интернейронам контролировать входы «принципиальной» клетки, влияя на распространение кальциевых токов от дендрита к соме. Влияния подобных связей контролируют генерацию потенциалов действия клеткой - целью, воздействуя таким образом на выход «принципиальной» клетки [R. Так, интернейроны в гиппокампальном str. radiatum обладают кальциевыми каналами N-типа, тогда как интернейроны str. lucidum и str. orience - каналами Р-типа [J. C.Тоническое торможение связано с постоянной слабой активацией ГАМК - рецепторов. Однако аппликац

Содержание

1. Определение заболевания: 2. Популяционная частота: 3. Этиология: 4. Патоморфология и патогенез: 4.1 ГАМК-рецепторы

4.2. Разнообразие форм ГАМК-эргического торможения

4.3. Механизмы и функциональное значение тонического ГАМК-эргического торможения

5. Клиника.

6. Классификация хореи Гентингтона по клиническим проявлениям: 7. Диагностика.

7.1 Дифференциальная диагностика хореи Гентингтона: 7.2 Трудовая и судебно-психиатрическая экспертиза.

8. Лечение.

Список используемой литературы:

1. Определение заболевания

1. Аносов Н.Н., Неврология для специалистов. - Л.: Медицина, 1990 - 117с.

2. Горбунова В.Н., Баранов B.C. Введение в молекулярную диагностику и геннотерапию наследственных заболеваний. С.-Пб, 1997.

3. Гусев Е.И, Бурд Г.С., Коновалов А.Н., Неврология и нейрохирургия, 2000, Медицина, 16-17 с.

4. Гусев Е.И., Гречко В.Е. и Бурд Г.С. Нервные болезни, М., 1988.

5. Журнал неврологии и психиатрии №3», 1998 - 19-22 с.

6. Захаров В.В. Неврологич. журн. 1997; 5: 42-9.

7. К. Иссельбахер, Е. Браунвальд, Дж. Вилсон, Дж. Мартин и др. Справочник Харрисона по внутренним болезням, 2006.

8. Петелин Г.С. Экстрапирамидные гиперкинезы, с. 139, М., 1970.

9. Петровский Б. В., Большая медицинская энциклопедия, Медицина, Т.1, 17 - 18 с., 1994.

10. Петровский Б. В., Большая медицинская энциклопедия, Медицина, Т.12, 117 с., 1994.

11. Пузин М.Н., Нервные болезни. - М.: Медицина, 2002 - 416с.

12. Самуилов В.Д., А.В. Алескин, Е.М., Лагунова. Программированная клеточная гибель. Обзор. Биохимия, 2000, т. 65, вып. 8, с. 1029-1046.

13. Херрингтон С., Макги Дж., Молекулярная клиническая диагностика. Методы, 1999, 127 с.

14. Штернберг Э. Я. Клиника деменции пресенильного возраста. Л., «Медицина», 1967.

15. Яхно Н.Н., Штульман Д.Р. Болезни нервной системы. - М.: Медицина, 2001. - 127с.

16. Bai D., G. Zhu, P. Pennefather, et al., "Distinct functional and pharmacological properties of tonic and quantal inhibitory postsynaptic currents mediated by gamma-aminobutyric acid(A) receptors in hippocampal neurons," Mol. Pharmacol., 59, No. 4, 814-824 (2001).

17. Bellocchio E. E., R. J. Reimer, R. T. Fremeau, Jr., et al., "Uptake of glutamate into synaptic vesicles by an inorganic phosphate transporter," Science, 289, No. 5481, 957-960 (2000).

18. Ben-Ari Y., V. Tseeb, D. Raggozzino, et al., "Gamma-aminobutyric acid (GABA): a fast excitatory transmitter which may regulate the development of hippocampal neurones in early postnatal life," Prog. Brain Res., 102, 261-273 (1994).

19. Bernard C., R. Cossart, J. C. Hirsch, et al., "What is GABA-ergic inhibition? How is it modified in epilepsy?" Epilepsia, 41, No. 6,S90-S95 (2000).

20. Bianchi M. T., K. F. Haas, and R. L. Macdonald, "Structural determinants of fast desensitization and desensitization-deactivation coupling in GABA - receptors," J. Neurosci, 21, No. 4, 1127-1136 (2001).

21. Birnir B., A. B. Everitt, M. S. Lim, et al., "Spontaneously opening GABA(A) channels in CA1 pyramidal neurones of rat hippocampus,"J. Membrane Biol., 174, No. 1, 21-29 (2000).

22. Birnir B., M. Eghbali, A. B. Everitt, et al., "Bicuculline, pentobarbital and diazepam modulate spontaneous GABA(A) channels in rat hippocampal neurons," Br J. Pharmacol., 131, No. 4, 695-704 (2000).

23. Bormann J., "The "ABC" of GABA receptors," Trends Pharmacol. Sci., 21, No. 1, 16-19 (2000).

24. Brickley S. G., S. G. Cull-Candy, and M. Farrant, "Development of a tonic form of synaptic inhibition in rat cerebellar granule cells resulting from persistent activation of GABAA receptors," J.Physiol., 497, No. 3, 753-759 (1996).

25. Brickley S. G., V. Revilla, S. G. Cull-Candy, et al., "Adaptive regulation of neuronal excitability by a voltage-independent potassium epilepsy," Nat. Neurosci., 4, No. 1, 52-62 (2001).

26. Brooks-Kayal R., M. D. Shumate, H. Jin, et al., "Selective changes in single cell GABA(A) receptor subunit expression and function in temporal lobe epilepsy," Nat. Med., 4, No. 10, 1166-1172 (1998).

27. Cammack J. N., S. V. Rakhilin, and E. A. Schwartz, «A GABA transporter operates asymmetrically and with variable stoichiometry» Neuron, 13, No. 4, 949-960 (1994).

28. Cattaert D. and A. El Manira, "Shunting versus inactivation: analysis of presynaptic inhibitory mechanisms in primary afferents of the interneurons," Neuron, 29, No. 2, 497-508 (2001).

29. Cauli B., J. T. Porter, K. Tsuzuki, et al., "Classification of fusiform neocortical interneurons based on unsupervised clustering," Proc.Natl. Acad. Sci. USA, 97, No. 11, 6144-6149 (2000).

30. Chaudhry F. A., R. J. Reimer, E. E. Bellocchio, et al., "The vesicular GABA transporter, VGAT, localizes to synaptic vesicles in sets of glycinergic as well as GABA-ergic neurons," J. Neurosci., 18, No. 23, 9733-9750 (1998).

31. Cossart R., C. Dinocourt, J. C. Hirsch, et al., "Dendritic but not somatic GABA-ergic inhibition is decreased in experimental conductance," Nature, 409, No. 6816, 88-92 (2001).

32. Cossart R., R. Tyzio, C. Dinocourt, et al., "Presynaptic kainite receptors that enhance the release of GABA on CA1 hippocampal cells," Vis. Neurosci., 18, No. 2, 279-288 (2001).

33. Costa E., "From GABAA receptor diversity emerges a unified vision of GABA-ergic inhibition," Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 38, 321-350 (1998).

34. Culver K.W, Gene Therapy A Handbook for Physicians. N.-Y., Mary Ann Liebert Inc. Pub., 1994.

35. Davis H.L., Whalen R.G., Demeneix B.A. (1993) Hum. Gene Ther., 4, 151 - 159.

36. Duprat F., F. Lesage, M. Fink, et al., "TASK, a human background K channel to sense external PH variations near physiological PH”EMBO J., 16, No. 17, 5464-5471 (1997).

37. Essrich C., M. Lorez, J. A. Benson, et al., "Postsynaptic clustering of major GABAA receptor subtypes requires the gamma 2 subunit and gephyrin," Nat. Neurosci., 1, No. 7, 563-571 (1998).

38. Fisher R. S. and B. E. Alger, "Electrophysiological mechanisms of kainic acid-induced epileptiform activity in the rat hippocampal crayfish," J. Neurosci., 19, No. 14, 6079-6089 (1999).

39. Freund T. F. and A. I. Gulyas, "Inhibitory control of GABA-ergic interneurons in the hippocampus," Can. J. Physiol. Pharmacol.,75, No. 5, 479-487 (1997).

40. Freund T. F. and G. Buzsaki, "Interneurons of the hippocampus,"Hippocampus, 6, No. 4, 347-470 (1996).

41. Fykse E. M. and F. Fonnum, "Amino acid neurotransmission: dynamics of vesicular uptake, Neurochem. Res., 21, No. 9, 1053-1060 (1996).

42. Ganguly K., A. F. Schinder, S. T. Wong, et al., "GABA itself promotes the developmental switch of neuronal GABA-ergic responses from excitation to inhibition," Cell, 105, No. 4, 521-532 (2001).

43. Gaspary H. L., W. Wang, and G. B. Richerson, "Carrier-mediated GABA release activates GABA receptors on hippocampal neurons,"J. Neurophysiol., 80, No. 1, 270-281 (1998).

44. Granata A. R., "Effects of gamma-aminobutyric acid on putative sympatho-excitatory neurons in the rat rostral ventrolateral medulla in vitro. Intracellular study," Neurosci. Lett., 300, No. 1, 49-53(2001).

45. Hausser M. and B. A. Clark, "Tonic synaptic inhibition modulates neuronal output pattern and spatiotemporal synaptic integration,"Neuron, 19, No. 3, 665-678 (1997).

46. Hauswirth W.W., Mclnnes R.R. (1998) Mol. Vis., 21, 4- 11.

47. http://med-lib.ru/spravoch/neurol_spr/n0091.php.

48. http://www.medkurs.ru/psychiatry/aperiodicities_maturity/disease_senile/17201.html.

49. http://www.neuromedic.ru/malaya-xoreya-chorea-minor/.

50. Hubner C. A., V. Stein, I. Hermans-Borgmeyer, et al., "Disruption of KCC2 reveals an essential role of K-Cl cotransport already in early synaptic inhibition," Neuron, 30, No. 2, 515-524 (2001).

51. Jackson M. F., B. Esplin, and R. Capek, "Activity-dependent enhancement of hyperpolarizing and depolarizing gamma-aminobutyric acid (GABA) synaptic responses following inhibition of GABA uptake by tiagabine," Epilepsy Res., 37, No. 1, 25-36 (1999).

52. Jackson M. F., B. Esplin, and R. Capek, "Inhibitory nature of tiagabine-augmented GABAA receptormediated depolarizing responses in hippocampal pyramidal cells," J. Neurophysiol., 81, No. 3, 1192-1198 (1999).

53. Johnson MTV, Ebner TJ. Brain Res Rev 2000; 33: 155-68.

54. Kavanaugh M. P., J. L. Arriza, R. A. North, et al., "Electrogenic uptake of gamma-aminobutyric acid by a cloned transporter expressed in Xenopus oocytes," J. Biol. Chem., 267, No. 31, 22007-22009 (1992).

55. Kleist К., Большой медицинский словарь, Медицина, 1998, 124 с.

56. Lalwani A.K, Walsh B.J., Reilly P.G., et al. (1996) Gene Ther., 3, 588-592.

57. Lerma J., A. S. Herranz, O. Herreras, et al., "In vivo determination of extracellular concentration of amino acids in the rat hippocampus. A method based on brain dialysis and computerized analysis," Brain Res., 384, No. 1, 145-155 (1986).

58. Lewin "Gene", Oxford University Press, 2000.

59. Lien Y.H.,LAIL.W. (1997) Kidney Int.,61. (Suppl.), S85-88.

60. Lin J. S., A. Qteish, M. C. Payne, and V. Heine Cambridge CB3 OHE, United Kingdom, August 1992.

61. Liu Q. Y., A. E. Schaffner, Y. H. Chang, et al., “Persistent activation of GABA(A) receptor/Cl- channels by astrocyte-derived GABA in cultured embryonic rat hippocampal neurons," J. Neurophysiol.,84, No. 3, 1392-1403 (2000).

62. Liu Q. Y., J. Vautrin, K. M. Tang, et al., "Exogenous GABA persistently opens Cl- channels in cultured embryonic rat thalamic in retinal bipolar cells," J. Neurosci., 20, No. 7, 2673-2682 (2000).

63. Lorenzo Hans K; Susin Santos A., Therapeutic potential of AIF-mediated caspase-independent programmed cell death., 2007.

64. Macdonald R. L. and R. W. Olsen, "GABAA receptor channels," Annu. Rev. Neurosci., 17, 569-602 (1994).

65. Mehta K. and M. K. Ticku, "An update on GABAA receptors," Brain Res.-Brain Res. Rev, 29, Nos. 2/3, 196-217 (1999).

66. Miles R., K. Toth, A. I. Gulyas, et al., "Differences between somatic and dendritic inhibition in the hippocampus," Neuron, 16, No. 4,815-823 (1996).

67. Nasir J., Goldberg Y.P., Hayden M.R. Huntington disease: new insights into the relationship between CAG expansion and disease. - Hum.Mol.Genet., 1996, v. 5 (review), p. 1431-1435.

68. Neelands T. R., J. L. Fisher, M. Bianchi, et al., "Spontaneous and gamma-aminobutyric acid (GABA)-activated GABA(A) receptor channels formed by epsilon subunit-containing isoforms," Mol.Pharmacol., 55, No. 1, 168-178 (1999).

69. Nusser Z., W. Sieghart, and P. Somogyi, "Segregation of different GABAA receptors to synaptic and extrasynaptic membranes of slice," J. Neurosci., 4, No. 5, 1312-1323 (1984).

70. Nusser Z., W. Sieghart, D. Benke, et al., "Differential synaptic localization of two major gamma-aminobutyric acid type A receptor alpha subunits on hippocampal pyramidal cells," Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, No. 21, 11939-11944 (1996).

71. Otis T. S., K. J. Staley, and I. Mody, "Perpetual inhibitory activity in mammalian brain slices generated by spontaneous GABA release,"Brain Res., 545, Nos. 1/2, 142-150 (1991).

72. Overstreet L. S. and G. L. Westbrook, "Paradoxical reduction of synaptic inhibition by vigabatrin” J. Neurophysiol., 86, No. 2, 596-603 (2001).

73. Palu G., Bonaguro R., Marcello A. (1999) J. Biotechnol., 68, 1-13.

74. Pan Z. H., "Voltage-activated Ca2 channels and ionotropic GABA receptors localized at axon terminals of mammalian retinal bipolarcerebellar granule cells," J. Neurosci., 18, No. 5, 1693-1703 (1998).

75. Poncer J. C., R. A. MCKINNEY, B. H. Gahwiler, et al., "Either N- or P-type calcium channels mediate GABA release at distinct hippocampal inhibitory synapses," Neuron, 18, No. 3, 463-472 (1997).

76. Rivera C., J. Voipio, J. A. Payne, et al., "The K /Cl- co-transporter KCC2 renders GABA hyperpolarizing during neuronal maturation," Nature, 397, No. 6716, 251-255 (1999).

77. Rodriguez-Moreno, O. Herreras, and J. Lerma, "Kainate receptors presynaptically downregulate GABA-ergic inhibition in the rat hippocampus," Neuron, 19, No. 4, 893-901 (1997).

78. Rossi D. J. and M. Hamann, "Spillover-mediated transmission at inhibitory synapses promoted by high affinity alpha6 subunit GABA(A) receptors and glomerular geometry," Neuron, 20, No. 4, 783-795 (1998).

79. Salin P. A. and D. A. Prince, "Spontaneous GABAA receptormediated inhibitory currents in adult rat somatosensory cortex," J.Neurophysiol., 75, No. 4, 1573-1588 (1996).

80. Scanziani M., B. H. Gahwiler, and S. Charpak, "Target cell-specific modulation of transmitter release at terminals from a single axon,"Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, No. 20, 12004-12009 (1998).

81. Schousboe, "Pharmacological and functional characterization of astrocytic GABA transport: a short review," Neurochem. Res., 25, Nos. 9/10, 1241-1244 (2000).

82. Shields C. R., M. N. Tran, R. O. Wong, et al., "Distinct ionotropic GABA receptors mediate presynaptic and postsynaptic inhibition neurons," J. Membrane Biol., 145, No. 3, 279-284 (1995).

83. Smirnov S., P. Paalasmaa, M. Uusisaari, et al., "Pharmacological isolation of the synaptic and nonsynaptic components of the GABA-mediated biphasic response in rat CA1 hippocampal pyramidal cells," J. Neurosci., 19, No. 21, 9252-9260 (1999).

84. Soghomonian J. J. and D. L. Martin, «Two isoforms of glutamate decarboxylase: why ?» Trends Pharmacol. Sci, 19, No. 12, 500-505 (1998).

85. Soltesz, D. K. Smetters, and I. Mody, “Tonic inhibition originates from synapses close to the soma," Neuron, 14, No. 6, 1273-1283 (1995).

86. Sperk G., C. Schwarzer, K. Tsunashima, et al., "GABA(A) receptor subunits in the rat hippocampus. 1: immunocytochemical distribution of 13 subunits," Neuroscience, 80, No. 4, 987-1000 (1997).

87. Takamori S., J. S. Rhee, C. Rosenmund, et al., "Identification of a vesicular glutamate transporter that defines a glutamatergic phenotype in neurons," Nature, 407, No. 6801, 189-194 (2000).

88. Timmann D, Horak FB. Brain 1997; 120: 327-37.

89. Wall M. J. and M. M. Usowicz, "Development of action potential-dependent and independent spontaneous GABAA receptormediated currents in granule cells of postnatal rat cerebellum," Eur. J. Neurosci.,9, No. 3, 533-548 (1997).

90. Weatherall G.J., Brit.Med. Bull. 1995, 51, 1-11 с.

91. Weinberg K.I., Kohn D.B. (1998) Semin. Hematol.. 35, 354-366.