Влияние новых производных бензофуранонов на кардиогемодинамические показатели и показатели вариабельности сердечного ритма. Изучение возможного кардиогемодинамического механизма действия кардиоваскулярного действия наиболее активного вещества РГПУ-201.
Аннотация к работе
Оценить их влияние на функциональное состояние очага ишемии (ФСОИ) миокарда в сравнении с эталонными препаратами. Положения, выносимые на защиту: Новые гетерилсодержащие оксимы гексагидробензофуранонов обладают противоишемическими свойствами при транзиторной окклюзии левой коронарной артерии, оказывая сопоставимое с препаратами сравнения амиодароном и верапамилом или превосходящее их действие. В качестве препаратов позитивного контроля на различных этапах исследования использовались: амиодарон - 1,5 мг/кг (Sanofi Winthrop Industrie, Бельгия), обзидан - 0,25 мг/кг (Isis Pharma, Германия), верапамил - 0,25 мг/кг (ОАО «Биосинтез», Россия), новокаинамид - 40 мкг/кг (Ферейн, Россия), фенибут - 25 мг/кг (синтезирован на кафедре органической химии Российского государственного педагогического университета им.А.И.Герцена, Санкт-Петербург, Россия), сулодексид 30 ЛЕ (Alfa Wassermann , Италия). Кардиопротекторное действие веществ оценивали по влиянию их на хроно-и инотропные резервы сердца, выявляемые при помощи функциональных проб: нагрузка объемом; проба на адренореактивность (введение адреналина в разведении 10-7 г/мл из расчета 0,1 мл/100г массы животного); максимальная изометрическая нагрузка(Тюренков, И.Н. и др., 1980) С помощью компьютерного гемодинамического анализатора на базе программы BEAT регистрировались следующие показатели кардиодинамики: левожелудочковое давление (ЛЖД), скорость сокращения и скорость расслабления миокарда (dp/dt , dp/dt-), частота сердечных сокращений (ЧСС). Мода (Мо) увеличилась по сравнению с исходными значениями на 13% при введении РГПУ-201, на 18% при введении РГПУ-211, на 15 % при введении РГПУ-213; амплитуда моды (АМО) уменьшалась на 23%, 11% у животных, получавших РГПУ-201, РГПУ-213 соответственно, что также показывает на снижение активности симпатического отдела автономной нервной системы, и увеличивалась на 17% по сравнению с исходным уровнем при введении РГПУ-214, что свидетельствует о повышении симпатического влияния на сердце крыс; вариационный размах (ВАР) повышался по сравнению с исходным состоянием при введении РГПУ-201, РГПУ-211, РГПУ-212, РГПУ-213 максимально на 23%, 30%, 25%, 38%, соответственно.Проведенный целенаправленный поиск веществ с кардиоваскулярными свойствами среди 7 гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов позволил выявить соединения под лаборатоными шифрами РГПУ-201, РГПУ-209, РГПУ-211, РГПУ-213, положительно влияющие на состояние гемодинамики, оказывающие брадикардическое и нормализующее действие на вариабельность сердечного ритма. В условиях 30-ти минутной окклюзии нисходящей ветви левой коронарной артерии соединения РГПУ-201 в большей мере, чем другие исследуемые вещества улучшало функциональное состояние очага ишемии, оказывая сопоставимое с амиодароном, верапамилом и обзиданом действие. При изучении антиаритмической и противофибрилляторной активности производных бензофуранонов установлено, что только соединение РГПУ-201 оказывает противоаритмическое действие, незначительно уступающее препаратам сравнения (обзидану, новокаинамиду, верапамилу, амиодарону). Соединение РГПУ-201 в условиях острого стресса препятствует истощению функциональных резервов сердца, улучшает микроциркуляцию, снижает агрегационную активность тромбоцитов, оказывает эндотелиопротективное действие.
Вывод
Проведенный целенаправленный поиск веществ с кардиоваскулярными свойствами среди 7 гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов позволил выявить соединения под лаборатоными шифрами РГПУ-201, РГПУ-209, РГПУ-211, РГПУ-213, положительно влияющие на состояние гемодинамики, оказывающие брадикардическое и нормализующее действие на вариабельность сердечного ритма.
В условиях 30-ти минутной окклюзии нисходящей ветви левой коронарной артерии соединения РГПУ-201 в большей мере, чем другие исследуемые вещества улучшало функциональное состояние очага ишемии, оказывая сопоставимое с амиодароном, верапамилом и обзиданом действие. Наиболее выраженный противоишемический эффект соединение РГПУ-201 оказывает в дозе 24 мг/кг, минимальная ЕД20 составляет 7 мг/кг, ЕД 40 - 24 мг/кг, ЛД50 - 717мг/кг, ТИ - 102 и 30, соответственно.
При изучении антиаритмической и противофибрилляторной активности производных бензофуранонов установлено, что только соединение РГПУ-201 оказывает противоаритмическое действие, незначительно уступающее препаратам сравнения (обзидану, новокаинамиду, верапамилу, амиодарону).
Соединение РГПУ-201 в условиях острого стресса препятствует истощению функциональных резервов сердца, улучшает микроциркуляцию, снижает агрегационную активность тромбоцитов, оказывает эндотелиопротективное действие.
Соединения РГПУ-201 уменьшает повышение АД, вызванное раздражением седалищного нерва, не оказывает ганглионарное, симпато- и адренолитическое действие, уменьшает хронотропный эффект на введение изадрина, и практически не меняет реакции АД и ЧСС на введение ацетилхолина, дофамина, норадреналина, что свидетельствует о его центральном симпатоингибирующем и слабом ?-адреноблокирующем действии.
Гетерилсодержащий оксим гексагидробензофуранона - соединение РГПУ-201 в условиях ишемического и реперфузионного повреждения миокарда корригирует гемореологические показатели, уменьшает агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов, снижает вязкость крови.
Соединение РГПУ-201 в условиях ишемии сердца при перевязки коронарной артерии незначительно подавляет процессы ПОЛ, снижая уровень ДК на 24,1% и МДА на 30,5% в миокарде.
Результаты фармакологических исследований соединения РГПУ-201 свидетельствуют о перспективности его дальнейшей разработки в качестве кардиопротективного препарата.
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Полученные данные указывают на целесообразность и перспективность дальнейшего углубленного изучения кардиопротективных свойств соединения РГПУ-201.
2. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности продолжения химиками-синтетиками целенаправленного синтеза новых производных оксимов бензофуранонов веществ с целью поиска веществ с биологической активностью и, в частности, с кардиопротекторными свойствами.
Список литературы
Волотова Е.В. Изучение антигипоксической активности новых производных бензофурана / Е.В. Волотова // Вестник Российского государственного медицинского университета: материалы III Международной (XII Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции (Москва, 20 марта 2008г.). - М.: ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, 2008. - Т. 61, №2 - С.274-275.
Тюренков И.Н. Оценка кардиопротективного действия новых производных бензофурана при гипоксии / И.Н. Тюренков, Е.В. Волотова, В.М. Берестовицкая, О.С. Васильева, С.М. Александрова // Человек и лекарство: тезисы докладов 15-го Российского национального конгресса 14-18 апреля 2008г. - Москва, 2008. - С.714-715.
Волотова Е.В. Противоишемическая активность новых производных бензофурана / Е.В. Волотова // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины: материалы 66-ой открытой научно-практической конференция молодых ученых и студентов с международным участием - Волгоград: Изд-во ВОЛГМУ, 2008. - С.157.
Волотова Е.В. Влияние нового производного бензофурана на индекс энергетических затрат сердца у экспериментальных животных / Е.В. Волотова // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины: тезисы докладов IX Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием (20 сентября 2008 г.) / науч. ред. О.В. Семешина, Т.А. Бродская. - Владивосток: «Медицина ДВ», 2008. - С.9.
Волотова Е.В. Оценка протигипоксической активности потенциального кардиопротективного средства / Е.В. Волотова, И.Н. Тюренков, В.М. Берестовицкая, О.С. Васильева // Вестник РУДН Серия Медицина. - 2008. - №8. - С.229-232.
Волотова Е.В. Влияние новых гетероциклических соединений на показатели вариабельности сердечного ритма / Е.В. Волотова // Вестник новых медицинских технологий. - 2008. - Т.XV, №4. - С. 114-115.
Волотова Е.В. Влияние нового гетероциклического соединения на индуцированную агрегацию тромбоцитов/ Е.В. Волотова // Вестник Российского государственного медицинского университета: материалы IV Международной (XIII Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции (Москва, 19 марта 2009 г.) - М.: ГОУ ВПО РГМУ Росздрава. - 2009. - №3. - С.15-16.
Волотова Е.В. Анализ бета-адреноблокирующего действия нового гетероциклического соединения / Е.В. Волотова, В.М. Берестовицкая, О.С. Васильева // Человек и лекарство: тезисы докладов 16-го Российского национального конгресса 6-10 апреля 2009г. - Москва, 2009. - С. 633-634.
Тюренков И.Н. Изучение влияния соединения РГПУ-201 на систему функционального состояния гемостаза у крыс / И.Н. Тюренков, Е.В. Волотова // Гемореология и микроциркуляция (от функциональных механизмов в клинику)/ материалы международной научной конференции. - Ярославль: Изд-во ЯГПУ им. К.Д. Ушинского, 2009. - С.97.