Исследование влияния макролидов на летальность и зону некроза при моделировании острого коронароокклюзионного инфаркта миокарда. Оценка эндотелиопротективной активности препаратов азитромицина, рокситромицина, кларитромицина, джозамицина и мидекамицина.
Аннотация к работе
Используя впервые объединенный комплекс методических подходов, выявлено, L-NAME-индуцированная, реактивная поствакцинально-васкулитная и сепсис-индуцированная эндотелиальная дисфункции характеризуются изменениями соотношений сосудистых реакций на ацетилхолин (эндотелийзависимая вазодилатация) и нитропруссид (эндотелийнезависимая вазодилатация) с увеличением коэффициента эндотелиальной дисфункции в 5, 3,5 и 2 раза соответственно, резким нарушением продукции NO, отрицательной динамикой морфометрических показателей сердечно-сосудистой системы. Впервые в сравнительном аспекте исследовано кардиопротективное действие макролидных антибиотиков в «малой» дозе - 10 мг/кг и «большой» дозе - 30 мг/кг при моделировании острого коронароокклюзионного инфаркта у крыс. Впервые в сравнительном аспекте исследовано эндотелиопротективное действие макролидных антибиотиков в «малой» дозе - 10 мг/кг и «большой» дозе - 30 мг/кг при моделировании L-NAME индуцированной эндотелиальной дисфункции у крыс. Впервые разработанные методики реактивной поствакцинально-васкулитной и сепсис-индуцированной эндотелиальной дисфункции в сочетании с моделью L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции, характеризующиеся изменением соотношений сосудистых реакций на ацетилхолин (эндотелийзависимая вазодилатация) и нитропруссид (эндотелийнезависимая вазодилатация) с увеличением КЭД, нарушением продукции NO, повышением биохимического маркера воспаления ФНО?, а также отрицательной динамикой морфофункциональных показателей сердечно-сосудистой системы, являются адекватными и информативными моделями и полностью охватывают все возможные механизмы эндотелиальной дисфункции. В ходе экспериментального исследования животные подразделялись на следующие группы: группа интактных животных (n=10), группа с моделированием патологии (n=10), группа с коррекцией патологии макролидом в «малой» дозе 10 мг/кг (n=10), группа с коррекцией патологии макролидом в «большой» дозе 30 мг/кг (n=10).Для характеристики кардиопротективного действия макролидов выбрана модель коронароокклюзионного инфаркта миокарда с оценкой летальности и величины зоны некроза, как сочетающая в себе ишемический и аритмогенный компоненты с активацией перекисного окисления липидов, формированием лейкоцитарного вала с выбросом провоспалительных цитокинов и экспрессией индуцибельной NO-синтазы. Экспериментальная L-NAME-индуцированная модель эндотелиальной дисфункции характеризуется более выраженными в сравнении с реактивной поствакцинально-васкулитной и сепсис-индуцированной патологией изменениями основных показателей, характеризующих степень эндотелиальной дисфункции: увеличением КЭД в 5 раз, снижением в 2 раза уровня стабильных метаболитов оксида азота NOX. КЭД в реактивной поствакцинально-васкулитной и сепсис-индуцированной моделях увеличивался соответственно в 3,5 и 2 раза, уровень стабильных метаболитов оксида азота NOX незначительно изменялся во второй модели и возрастал в 1,5 раза в третьей модели патологии. Применение азитромицина, рокситромицина, кларитромицина, джозамицина и мидекамицина в дозах 10 и 30 мг/кг в острый период инфаркта миокарда оказывает выраженное кардиопротективное действие, что выражается как в улучшении выживаемости, ограничении зоны некроза левого желудочка, так и в снижении уровня ФНО ?. Макролидные препараты в дозах 10 и 30 мг/кг оказывали эндотелиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированного дефицита NO, что выражалось в снижении КЭД до уровня интактных животных и предупреждении снижения содержания уровня стабильных метаболитов оксида азота NOX при недостижении нормы значений артериального давления.
Вывод
макролид инфаркт миокарда азитромицин
1. Для характеристики кардиопротективного действия макролидов выбрана модель коронароокклюзионного инфаркта миокарда с оценкой летальности и величины зоны некроза, как сочетающая в себе ишемический и аритмогенный компоненты с активацией перекисного окисления липидов, формированием лейкоцитарного вала с выбросом провоспалительных цитокинов и экспрессией индуцибельной NO-синтазы. Для интегральной оценки эндотелиопротективного действия макролидов на модели L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции использован коэффициент эндотелиальной дисфункции (КЭД) и Total NO. Разработаны оригинальные модели эндотелиальной дисфункции воспалительного генеза: реактивной поствакцинально-васкулитной и сепсис-индуцированной эндотелиальной дисфункции.
2. Экспериментальная L-NAME-индуцированная модель эндотелиальной дисфункции характеризуется более выраженными в сравнении с реактивной поствакцинально-васкулитной и сепсис-индуцированной патологией изменениями основных показателей, характеризующих степень эндотелиальной дисфункции: увеличением КЭД в 5 раз, снижением в 2 раза уровня стабильных метаболитов оксида азота NOX. КЭД в реактивной поствакцинально-васкулитной и сепсис-индуцированной моделях увеличивался соответственно в 3,5 и 2 раза, уровень стабильных метаболитов оксида азота NOX незначительно изменялся во второй модели и возрастал в 1,5 раза в третьей модели патологии. При этом, модели реактивной поствакцинально-васкулитной и сепсис-индуцированной эндотелиальной дисфункции характеризуются повышением уровня ФНО-? в 6,5 и 4,5 раза соответственно.
3. Применение азитромицина, рокситромицина, кларитромицина, джозамицина и мидекамицина в дозах 10 и 30 мг/кг в острый период инфаркта миокарда оказывает выраженное кардиопротективное действие, что выражается как в улучшении выживаемости, ограничении зоны некроза левого желудочка, так и в снижении уровня ФНО ?. Наиболее эффективными в отношении снижения летальности и зоны некротизированного миокарда оказался азитромицин, далее следовали рокситромицин и кларитромицин, и затем, джозамицин и мидекамицин. Дозозависимость проявилась в группах 14- и 15-членных макролидов. Морфологические исследования выявили положительную динамику.
4. Макролидные препараты в дозах 10 и 30 мг/кг оказывали эндотелиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированного дефицита NO, что выражалось в снижении КЭД до уровня интактных животных и предупреждении снижения содержания уровня стабильных метаболитов оксида азота NOX при недостижении нормы значений артериального давления. Результаты исследования функционального состояния миокарда при проведении нагрузочных проб выявили предотвращение развития гиперадренореактивности и уменьшение исчерпания миокардиального резерва. Морфометрические исследования обнаружили предотвращение развития гипертрофии миокарда.
5. Анализ эффективности изученных путей фармакологических воздействий на патогенетические механизмы развития ЭД показал, что все группы макролидов проявляют выраженную кардиопротективную и эндотелиопротективную активность на моделях коронароокклюзионного инфаркта миокарда и L-NAME-индуцированного дефицита NO. Интегральный анализ результатов исследования кардио- и эндотелиопротективных свойств макролидных антибиотиков, учитывающих комплекс функциональных, биохимических и морфометрических показателей, выявил наиболее эффективный препарат - 15-членный азалид азитромицин в дозе 30 мг/кг.
6. По совокупности функциональных, биохимических и морфологических показателей азитромицин 30 мг/кг проявил эндотелиопротективные эффекты на модели реактивной поствакцинально-васкулитной эндотелиальной дисфункции, что выражалось в преобладании эндотелийзависимого расслабления сосудов и снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции КЭД до уровня интактных животных, в предупреждении повышения уровня ФНО?, а также положительной динамикой морфологических изменений в клубочках почек.
7. Азитромицин в дозе 30 мг/кг проявлял эндотелиопротективное действие на модели сепсис-индуцированной эндотелиальной дисфункции, что выражается в преобладании эндотелийзависимого расслабления сосудов и снижении КЭД до уровня интактных животных, предотвращении избыточной продукции оксида азота, снижении уровня ФНО?. Положительная динамика выявлена при бактериологическом и морфологическом исследовании.
8. К механизмам реализации кардио- и эндотелиотропного действия макролидов следует отнести следующие неантибиотические (плейотропные) свойства препаратов: повышение активности эндотелиальной NO-синтазы, угнетение индуцибельной NO-синтазы, повышение биодоступности оксида азота, снижение биохимических маркеров и морфологических признаков воспаления, антиоксидантные и антиагрегантные свойства.
Список литературы
1. К вопросу о новых терапевтических возможностях применения макролидов / Е.С. Пасынкова, И.А. Куликов, Е.В. Губарева, А.В. Лебедев // 66-я науч. конф. студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы медицины и фармации». - Курск, 2001. - С. 267-268.
2. Возможность использования антиоксидантных и прооксидантных свойств макролидов и нитрофуранов для достижения кардиопротективных эффектов / Е.С. Пасынкова, А.В. Лебедев, М.В. Покровский и др. //VIII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 2001. - С. 601.
3. Кардиопротективный эффект макролидов при моделировании коронароокклюзионного инфаркта миокарда / Е.С. Пасынкова, А.В. Лебедев, М.В. Покровский и др. // II Рос. науч.-практ. конф. «Актуальные проблемы экологии, экспериментальной и клинической медицины». - Орел, 2001. - С. 100-101.
4. Черноморцева, Е.С. Противоишемическое свойство азитромицина и его влияние на функциональные возможности миокарда при моделировании коронароокклюзионного инфаркта миокарда / Е.С. Черноморцева, Е.И. Смирнова // Курский науч. - практ. вест. «Человек и его здоровье». - 2001. - №3(9). - С.119-124.
5. Черноморцева, Е.С. Новые представления о возможности применения макролидов при ИБС / Е.С. Черноморцева, М.В. Покровский, Е.И. Смирнова // Курский науч.-практ. вест. «Человек и его здоровье». - 2001. - № 3(9). - С. 125-129.
6. Черноморцева, Е.С. Клинические исследования противовоспалительного эффекта современных макролидов / Е.С. Черноморцева, Ю.П. Клявс // Науч. тр. «Актуальные проблемы образования и медицины» / Курский гос. мед. ун-т, 2002. - С. 87-88.
7. Нетрадиционное использование азитромицина при ишемических повреждениях миокарда / Е.С. Черноморцева, И.С. Лоюкова, Т.Г. Покровская и др. // Сборник тезисов Российского национального конгресса кардиологов «От исследований к клинической практике». - СПБ, 2002. - С. 387.
8. Использование антиоксидантных свойств азитромицина для достижения кардиопротективных эффектов / Е.С. Черноморцева, Е.В. Губарева, И.А. Куликов, И.Н. Бикеева // VI Междунар. конф. «Биоантиоксидант». - М., 2002. - С. 653.
9. Черноморцева, Е.С. Исследование влияния азитромицина на показатели сократимости миокарда при проведении нагрузочных проб у животных с моделированием коронароокклюзионного инфаркта миокарда / Е.С. Черноморцева // Сб. работ 68-й итог. науч. сес. КГМУ и отд. мед.-биол. наук Центрально-Чернозем. науч. центра РАМН. - Курск, 2002. - С. 383-384.
10. Черноморцева, Е.С. К вопросу о нетрадиционном использовании макролидов при ишемических повреждениях миокарда/ Е.С. Черноморцева // 67-я межвуз. науч. конф. студентов и молодых ученых. - Курск, 2002. - С. 289.
11. Черноморцева, Е.С. Экспериментальное изучение выживаемости изолированного кожного лоскута «на ножке» у животных при применении азитромицина / Е.С. Черноморцева, Т.В. Кокорева // Науч. тр. «Современные вопросы медицинской науки и практики» / Курский гос. мед. ун-т, 2004. - С. 281-282.
12. Черноморцева, Е.С. Интегральная характеристика кардиопротективного действия азитромицина / Е.С. Черноморцева, Т.Г. Покровская, И.В. Степина, М.П. Гладченко // Научн. тр. юбилейной науч. конф. КГМУ и сес. Центрально-Чернозем. науч. центра РАМН, посвящ. 70-летию КГМУ «Университетская наука: Взгляд в будущее». - Курск: Курский гос. мед. ун-т, 2005. - Т. 2. - С. 139-140.
13. Влияние азитромицина на летальность и зону некроза при моделировании острого коронароокклюзионного инфаркта миокарда / Е.С. Черноморцева, А.В. Лебедев, М.В. Покровский и др. // Russian journal of immunology.- 2006. - Vol. 9, supp. 3. - P. 64-68.
14. Влияние современных макролидов на смертность и зону некроза при моделировании острого коронароокклюзионного инфаркта миокарда / Е.С. Черноморцева, Т.Г. Покровская, М.В. Покровский и др. // Биомедицина. - 2006. - № 4. - C. 119-121.
15. Черноморцева, Е.С. Исследование кардиопротективного влияния азитромицина и джозамицина при коронароокклюзии / Е.С. Черноморцева, Т.В. Чуева, М.Г. Шумакова // I Нац. конгр. терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». - М., 2006. - С. 234.
16. Эндотелиопротективные эффекты азитромицина при экспериментальном дефиците оксида азота / Е.С. Черноморцева, К.К. Муминова, И.Ю. Коренькова и др. // XIV Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 2007. - С. 895.
17. Принципы фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции / Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров, М.В. Покровский и др. // Кубанский науч. мед. вестн. - 2007. - № 1-2 (94-95). - С. 146-150.
18. Кардио- и эндотелиопротективные эффекты макролидных антибиотиков в эксперименте / Е.С. Черноморцева, Т.Г. Покровская, Е.И. Смирнова и др. // Кубанский науч. мед. вестн. - 2007. - № 1-2 (94-95). - С. 184-187.
19. Черноморцева, Е.С. Современные макролидные антибиотики в коррекции эндотелиальной дисфункции / Е.С. Черноморцева, Ю.А. Легкова, А.А. Курцева // 72-я итог. межвуз. конф. студентов и молодых ученых КГМУ «Молодежная наука и современность». - Курск, 2007. - С. 94-95.
20. Черноморцева, Е.С. Сравнительное исследование кардиопротективной активности рокситромицина и кларитромицина в эксперименте / Е.С. Черноморцева, Ю.А. Легкова, А.И. Маяков, И.А. Антонова // II Нац. конгр. терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». - М., 2007. - С. 236-237.
21. Морфофункциональные изменения миокарда при экспериментальном моделировании дефицита азота / Ю.П. Клявс, Е.С. Черноморцева, Т.Г. Покровская и др. // II Нац. конгр. терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». - М., 2007. - С. 177.
22. Проявление эндотелиопротективной активности азитромицина в эксперименте / Е.С. Черноморцева, В.А. Малыхин, Е.Б. Артюшкова и др. // VI Междунар. конф. «Клинические исследования лекарственных средств». - М., 2007. - С. 128-129.
23. Черноморцева, Е.С. Интегральная характеристика кардиопротективного действия азитромицина при различном антиоксидантном статусе / Е.С. Черноморцева // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2007. - Т. 6, № 3. - С. 662-665.
24. Обоснование использования рокситромицина и джозамицина в реабилитационном периоде коронароокклюзионного инфаркта в эксперименте / Е.С. Черноморцева, Т.Г. Покровская, М.В. Покровский и др. // Аллергология и иммунология. - 2008. - Т. 9, № 1. - С. 44.
25. Черноморцева, Е.С. Сравнительное исследование эндотелиопротективной активности азитромицина и джозамицина / Е.С. Черноморцева // II Междунар. конф. молодых ученых-медиков. - Курск, 2008. - Т. 1. - С. 138-139.