Кардіогенні ефекти мелатоніну - Автореферат

Відомо, що мелатонін є універсальним ендогенним адаптогеном (Э.Б.Арушанян, 1997; Е.В.Бейєр, 1999), має антиоксидантні (R.J.Reiter, 1993, 2000; В.О.Барабой, 2000), імуномоделюючі властивості, а зниження його продукції при порушенні світлового режиму супроводжується ознаками прискореного старіння (В.Б.Шатило та співав., 2007) та збільшенням ризику розвитку новоутворень (В.М.Анісімов та співав., 1990; І.М.Кветной, 2001). Низька нічна продукція мелатоніну, кардіальний синдром, у хворих зі стенокардією покою порівняно з хворими стенокардією напруження (Р.М.Заславська та співав., 2005) свідчать про можливу роль порушення продукції мелатоніну у патогенетичних механізмах коронарної патології. Оскільки захворювання серцево-судинної системи залишаються важливою медичною і соціально-економічною проблемою України і всього світу (О.М.Амосова, 2005; Р.Г.Оганов та співав., 2006; В.М.Коваленко, 2004; Є.І.Чазов, 2005), вивчення дії мелатоніну на серцево-судинну систему відкриває нові можливості у корекції функціонального стану серця. Отже, зміни в інтенсивності синтезу такого сильного антиоксиданту як мелатонін в умовах різної освітленості, особливо на тлі стресового навантаження, може суттєво впливати на стан антиоксидантної системи серця. Але на сьогодні залишаються відсутніми дані про вплив недостатньої кількості або надлишку мелатоніну на зміни ПАС, від стану якої залежить функціонування серцево-судинної системи.Гіпермелатонінемію викликали пероральним введенням водного розчину мелатоніну у дозах 0,3 мг на кг маси тіла щурів на добу 5 або 55 діб та 1,0 мг/кг добу 10 діб (С.В.Анісімов, 2005). Дослідження проводили через 2 та 24 години після введення адреналіну, що відповідає початку та піку некрозоутворення (М.Р.Хара, 2003) на 9 добу десятидобового цілодобового освітлення або введення мелатоніну у дозі 1,0 мг/кг на добу. Функціональний стан серця оцінювали за зміною біоелектричної активності серця методом електрокардіографії (ЕКГ) (В.В.Мурашко, А.В.Струтинський, 1991), яку реєстрували у тварин у другому стандартному відведенні. Стан ПАС у міокарді аналізували за концентрацією первинних (дієнові конюгати) і вторинних (малоновий діальдегід - МДА) продуктів ВРПО, активності супероксиддисмутази (СОД), каталази (І.П.Кайдашев, та співав., 1997), глютатіонпероксидази (G.C.Mills, 1954), відновлених глютатіону (G.L.Elman, 1959) та аскорбінової кислоти, а також як пошкоджуючий фактор - загальна протеолітична активність (ЗПА) (А.П.Левицький, 1973). Таким чином, при 5-добових гіпо-та гіпермелатонінеміях суттєвих змін ЕКГ-показників і змін прооксидантно-антиоксидантного балансу не було відзначено, але спостерігалися деякі гістологічні відмінності, які найбільш виразними були стосовно змін мітотичної активності, що зростала при гіпо-, та не змінювалася при гіпермелатонінемії.На основі проведених досліджень показана важлива фізіологічна роль мелатоніну в змінах прооксидантно-антиоксидантного статусу і морфо-функціональних перебудов серця, яка полягала в його антиоксидантному, антиішемічному та стреспротекторному ефекті. Експериментальні дослідження функціонування серця 101 щура в умовах коротко-і довготривалої нестачі та надлишку мелатоніну в комбінації з адреналіновою міокардіодістрофією довели суттєві зміни прооксидантно-антиоксидантної системи серця, морфологічних характеристик міокарду, які відбувалися при різних термінах спостереження, та електрокардіографічних показників у стані стресу на фоні гіпо-та гіпермелатонінемії. Нестача мелатоніну внаслідок цілодобового освітлення призводила до дисбалансу в прооксидантно-антиоксидантній системі, спрямованість якого залежала від строку гіпомелатонінемії: 5-добова експозиція щурів в умовах постійного освітлення призводила до активації антиоксидантної ланки у вигляді збільшення активності каталази на 50% (р<0,02); при довготривалій терміном 55 діб гіпомелатонінемії виявлено значні ознаки посилення процесів пероксидації у серці, які виражалися у підвищенні вмісту концентрації малонового діальдегіду на 57% (р<0,001) на тлі ослаблення антиоксидантного захисту, що виявилося в зниженні активності каталази на 45% (р<0,01) і концентрації відновлених форм глютатіону на 17% (р<0,02) та аскорбінової кислоти на 6% (р<0,02). Зміни стану прооксидантно-антиоксидантної системи при різностроковій гіпомелатонінемії розвивалися на тлі певних змін біохімічних, морфологічних показників, які були більш вираженими при довготривалій нестачі мелатоніну, та відсутності суттєвих змін збудливої та скоротливої властивостей міокарду. Вони виражалися в зниженні величин показників прооксидантної ланки: дієнових конюгатів у 2,5 разів (р<0,01), малонового діальдегіду у 2 рази (р<0,02), - на тлі менш суттєвих змін антиоксидантної ланки: зниження активності глютатіонпероксидази на 32% на фоні достовірного зменшення аспартатаминотрансферази у сироватці крові на 44% (р< 0,01).

2. Основний зміст дисертаційної роботи

На основі проведених досліджень показана важлива фізіологічна роль мелатоніну в змінах прооксидантно-антиоксидантного статусу і морфо-функціональних перебудов серця, яка полягала в його антиоксидантному, антиішемічному та стреспротекторному ефекті.

1. Експериментальні дослідження функціонування серця 101 щура в умовах коротко- і довготривалої нестачі та надлишку мелатоніну в комбінації з адреналіновою міокардіодістрофією довели суттєві зміни прооксидантно-антиоксидантної системи серця, морфологічних характеристик міокарду, які відбувалися при різних термінах спостереження, та електрокардіографічних показників у стані стресу на фоні гіпо- та гіпермелатонінемії.

2. Нестача мелатоніну внаслідок цілодобового освітлення призводила до дисбалансу в прооксидантно-антиоксидантній системі, спрямованість якого залежала від строку гіпомелатонінемії: 5-добова експозиція щурів в умовах постійного освітлення призводила до активації антиоксидантної ланки у вигляді збільшення активності каталази на 50% (р<0,02); при довготривалій терміном 55 діб гіпомелатонінемії виявлено значні ознаки посилення процесів пероксидації у серці, які виражалися у підвищенні вмісту концентрації малонового діальдегіду на 57% (р<0,001) на тлі ослаблення антиоксидантного захисту, що виявилося в зниженні активності каталази на 45% (р<0,01) і концентрації відновлених форм глютатіону на 17% (р<0,02) та аскорбінової кислоти на 6% (р<0,02).

3. Зміни стану прооксидантно-антиоксидантної системи при різностроковій гіпомелатонінемії розвивалися на тлі певних змін біохімічних, морфологічних показників, які були більш вираженими при довготривалій нестачі мелатоніну, та відсутності суттєвих змін збудливої та скоротливої властивостей міокарду. Встановлено, що короткотривала гіпомелатонінемія супроводжувалася морфологічними змінами у вигляді незначної фрагментації мязових волокон та нерівнонаповненості судин кровю, у той час як при довготривалій нестачі мелатоніну зявлялися поодинокі вогнища запалення, набряк кардіоміоцитів, їх дистрофія. Останні зміни відбувалися на тлі вірогідних змін біохімічних показників у сироватці крові: зниження активності креатинфосфокінази у 6,35 разів (р<0,001), лактатдегідрогенази на 16% (р<0,001), аспартатамінотрансферази на 43% (р<0,02).

4. Введення адреналіну в дозі 0,5 мг/кг/добу на тлі 10-добової гіпомелатонінемії призводило до виражених змін прооксидантно-антиоксидантного статуса, більш виражених, ніж при гіпомелатонінемії та адреналіновій кардіоміодістрофії окремо. Вони виражалися в зниженні величин показників прооксидантної ланки: дієнових конюгатів у 2,5 разів (р<0,01), малонового діальдегіду у 2 рази (р<0,02), - на тлі менш суттєвих змін антиоксидантної ланки: зниження активності глютатіонпероксидази на 32% на фоні достовірного зменшення аспартатаминотрансферази у сироватці крові на 44% (р< 0,01). При цьому кардіотоксична доза адреналіну викликала аналогічні, як і адреналін у комбінації з гіпомелатонінемією, зміни амплітуд зубців електрокардіограми, що відображалося в зростанні інтегрального показника функціонального стану серця на 22%.

5. Короткотривала гіпермелатонінемія не призвела до суттєвих змін параметрів показників ЕКГ та механічної роботи серця, маркерів пошкодження серця та рівна пероксидації у серці, не відзначено вираженого апоптозу та некрозу. Уведення щурам мелатоніну у дозі 0,3 мг/кг впродовж 55 діб сприяло збільшенню активності каталази на 12%, зниженню у сироватці крові активності креатинфосфокінази на 43% (р<0,05). У серці відзначено розвиток молодої сполучної тканини.

6. Введення щурам мелатоніну у дозі 1 мг/кг маси тіла терміном 10 діб призводило до односпрямованих змін прооксидантно-антиоксидантної системи серця при ізольованій дії мелатоніну та його комбінації з адреналіновою міокардіодистрофією, більш суттєвих при дії мелатоніну. Вони виражалися в зниженні активності прооксидантної ланки: вмісту дієнових конюгатів - у 1,45 разів (р<0,05), малонового діальдегіду у 1,83 рази (р<0,001), при пониженні активності каталази на 12% (р<0,05) і тенденції до зростання загальної протеолітичної активності на 25% (р<0,1) при дії мелатоніну, - і зменшенні вмісту малонового діальдегіду на 65% (р<0,02) при комбінації з адреналіновою міокардіодистрофією.

7. Введення мелатоніну у дозі 1 мг/кг терміном 10 діб щурам із адреналіновою міокардіодистрофією зменшувало ступінь відхилення електрокардіографічних показників серця та показників варіабельності серцевого ритму, викликані адреналіном: індекс напруги зменшувався на 43% (р<0,01), а інтегральний показник функціонального стану серця - на 25%.

Чеботар Л. Д. Вплив світла та часткового позбавлення сну на морфофункціональний стан серця / Л. Д. Чеботар // Світ медицини та біології. - 2006. - № 2. - С. 53-56.

Чеботар Л. Д. Вплив надлишку мелатоніну на морфофункціогенез серця Л. Д. Чеботар // Вісник проблем біології і медицини. - 2006. - Вип. 3. - С. 36-39.

Чеботар Л. Д. Ефекти хронічної гіпомелатонінемії / Л. Д. Чеботар, О. І. Цебржинський // Світ медицини та біології. - 2006. - № 3. - С. 52-56. (Особистий внесок аспіранта: проведення експерименту з хронічної гіпомелатонінемії, аналіз отриманих результатів, написання статті.)

Чеботар Л. Д. Ефекти хронічної гіпермелатонінемії / Л. Д.Чеботар, О. І. Цебржинський // Вісник Луганського Національного педагогіческого університету імені Т. Шевченка : Біологічні науки. Зб. наук. праць. - Луганськ, 2006. - № 13 (108). - С. 139-144. (Особистий внесок аспіранта: проведення дослідження, статистична обробка матеріалу, аналіз отриманих результатів, підготовка статті до друку.)

Чеботар Л. Д. Ефекти хронічної гіпомелатонінемії / Л. Д. Чеботар, О. І. Цебржинський // Актуальні питання біології та медицини: IV Міжрегіон. наук. конф., 14-16 червня 2006 р. : тези доп. / Луганськ: Альма-матер, 2006. - С. 49. (Особистий внесок аспіранта: проведення експерименту з хронічної гіпомелатонінемії, аналіз отриманих результатів, написання статті.)

Чеботар Л. Д. Вплив світла та часткового позбавлення сну або надлишку мелатоніну на морфофункціогенез серця / Л. Д. Чеботар // Науковий вісник Миколаївського державного університету імені В.О.Сухомлинського. Біологічні та психологічні науки. : зб. наук. праць. - Миколаїв: МДУ, 2006. - С. 119-122.

Антонова О. І. Прооксидантно-антиоксидантна система при хронічних гіпермелатонінемії та гіпомелатонінемії / [О. І. Антонова, Н. А. Дмитренко, Л. Д. Чеботар та інші] // VI Міжнародні Новорічні біологічні читання : зб. наук. праць. - Миколаїв, 2006. - С. 83-87. (Особистий внесок аспіранта: проведення дослідження, статистична обробка матеріалу, аналіз отриманих результатів, підготовка статті до друку.)

Антонова Е. И. Органные особенности хронических гипермелатонинемий и гипомелатонинемий / [Е. И. Антонова, Н. А. Дмитренко, Л. Д. Чеботар и др.] // Стратегія психологічного, біомедичного та соціального розвитку особистості: ІІІ наук.-практ. конф., 25 травня 2007 р. / Миколаїв, 2007. - С. 25. (Особистий внесок аспіранта: проведення дослідження, статистична обробка матеріалу, аналіз отриманих результатів, підготовка статті до друку.)

Чеботар Л. Д. Процеси вільнорадикального окислення і антиоксидантного захисту в серці щурів, що розвиваються в умовах хронічної гіпермелатонінемії / Л. Д. Чеботар, О. І. Цебржинський // XIV Каришинські читання. : Зб. наук. праць. - Полтава, 2007. - С. 392-393. (Особистий внесок аспіранта: проведення експерименту з хронічної гіпермелатонінемії, аналіз отриманих результатів, написання статті.)

Антонова Е. И. Органные особенности хронических гипермелатонинемий и гипомелатонинемий / [Е. И. Антонова, Н. А. Дмитренко, Л. Д. Чеботар и др.] // Актуальные проблемы права, экономики и управления : Сб. науч. работ. - Иркутск, 2007. - Т. ІІ., Вып. ІІІ. - С. 324-326.

Чеботар Л. Д. Вплив хронічного надлишку мелатоніну на гістологічну структуру міокарду / Л. Д. Чеботар // VII Міжнародні новорічні біологічні читання : зб. наук. праць. - Миколаїв, 2007. - Вип. VII. - С. 278-281.

Чеботар Л. Д. Вільнорадикальні процеси в серці щурів в умовах хронічної гіпомелатонінемії / Л. Д. Чеботар // Екологія. Сучасний стан родючості грунтів та шляхи її збереження. - Наук.-метод. журнал. - 2008. - Т. 78., Вип. 65. - Миколаїв. держ. гуманіт. ун-т імені Петра Могили. - Миколаїв, 2008. - С. 22-26.

Чеботар Л. Д. Вплив хронічної нестачі мелатоніну на гістологічну структуру міокарду / Чеботар Л. Д. // Світ медицини та біології. - Полтава, 2008. - № 1. - С. 33-35.

Чеботар Л. Д. Адреналінова міокардіодистрофія на тлі гіпомелатонінемії / Л. Д. Чеботар, О. І. Цебржинський // Вісник Білоцерківського державного аграрного університету : Зб. наук. праць. - Біла Церква, 2009. - Вип. 60, Ч. 1. - С. 130-132. (Особистий внесок аспіранта: проведення дослідження, статистична обробка матеріалу, аналіз отриманих результатів, підготовка статті до друку.)