Проблема взаимозаменяемости оригинальных лекарственных препаратов и дженериков в терапии заболеваний сердечно-сосудистой системы. Изучение фармакинетики лекарств. Методы и основания расчета экономической целесообразности применения дженерической замены.
Аннотация к работе
Оптимизировать и применить протокол КИ, позволяющий на относительно небольших группах больных в течение ограниченного срока исследования сравнивать эффективность и переносимость близких по действию ЛП: оригинальных препаратов и их ДЖ, а также разных ЛФ одного и того же препарата. Отобраны и тщательно проанализированы результаты >50 опубликованных в доступной медицинской литературе исследований, посвященных изучению клинической эффективности и переносимости ДЖ антигипертензивных, антиангинальных и гиполипидемических препаратов, используемых в кардиологии, а также были проанализированы исследования, выполненные в отделе профилактической фармакологии ГНИЦ ПМ за период 1998 - 2008 гг. При выборе исследований особое внимание обращали на следующие характеристики: · публикация материалов исследований в центральных медицинских журналах; Анализ литературы по биомедицинской статистике, методические особенности отобранных и собственных исследований легли в основу разработки стандартного протокола сравнительного КИ, позволяющего на небольших группах больных и в относительно короткие сроки получить данные по терапевтической эквивалентности и переносимости близких по действию ЛП: оригинального препарата и ДЖ, двух ЛФ одного и того же препарата. В исследование не включались пациенты с тяжелой АГ, САД ?180 мм рт.ст. и/или ДАД ? 110 мм рт.ст.; вторичной АГ; ОИМ, нестабильной стенокардией (< 6 мес от начала заболевания); с нарушениями ритма сердца, требующими приема антиаритмических препаратов; с ХСН III-IV ф.кл. по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца; с известной повышенной чувствительностью или противопоказаниями к назначению ИАПФ/дигидропиридиновых АК/индапамида в зависимости от изучаемого препарата; с отсутствием эффективной контрацепции у женщин детородного возраста; с выраженными нарушениями периферического кровообращения; известными поражениями печени и почек; наличием серьезных сопутствующих заболеваний; вероятностью несоблюдения расписания визитов по любой причине; вероятностью угрозы здоровью - невозможность проведения периодов «отмывания», известной неэффективностью изучаемых препаратов и т.д. Для второй части исследования - изучение ДЖ гиполипидемических препаратов были отобраны 127 человек, мужчин и женщин, в возрасте от 18 - 75 лет с гиперлипидемией, которым показана терапия гиполипидемическими препаратами в связи с высоким риском смертности от ССЗ или суммарным риском развития ИБС> 20 %, оцениваемым по таблице, составленной по результатам Фремингемского исследования.Даже при наличии доказанной биоэквивалентности для дженерика эналаприла (Энама), амлодипина (Кардилопина), фозиноприла (Фозикарда), индапамида (Индапа), симвастатина (Симвастола) были зарегистрированы различия в эффективности и/или переносимости по сравнению с оригинальным лекарственным препаратом. Данный метод позволяет выявить различия между оригинальным препаратом и его дженериком даже в тех случаях, когда по средним данным значимые различия в эффективности не получены. При клиническом изучении ряда дженериков (в частности, препаратов симвастатина) зарегистрированы серьезные побочные действия, не описанные для оригинального препарата (обострение язвенной болезни, осложнившееся желудочно-кишечным кровотечением), что позволяет связать эти побочные действия не с основным действующим веществом, а с дополнительными компонентами лекарственного средства (изменением процесса синтеза действующей субстанции, изменением состава наполнителей, наличием посторонних примесей и пр.). Для получения данных об истинной сравнительной эффективности ДЖ и оригинального препарата, назначаемого в различных дозах, целесообразно изучить зависимость «доза-эффект» обоих препаратов и затем с помощью специальной формулы рассчитать, как соотносятся между собой эффективные дозы ДЖ и оригинального препарата. При подсчете стоимости лечения ДЖ и возможной экономии средств при их использовании необходимо ориентироваться на данные их реальной клинической эффективности и безопасности, соотнесенными с такими же данными оригинального препарата: стоимость единицы эффекта, стоимость равнозначного эффекта, расчет зависимости «доза-эффект», затраты на лечение побочных эффектов.
Вывод
1. Оптимальной схемой клинического испытания дженериков является сравнение его эффективности и переносимости с оригинальным препаратом с использованием относительно короткого (до получения стабильного терапевтического эффекта), рандомизированного, строго регламентированного протокола с использованием перекрестного метода и с оценкой эффективности по суррогатным конечным точкам. Данный протокол позволяет проводить также сравнение различных лекарственных форм одного и того же препарата, а также близких по действию лекарственных препаратов, принадлежащих одному классу.
2. Сравнительные рандомизированные клинические исследования, выполненные с использованием унифицированного протокола, в ряде случаев продемонстрировали наличие существенных различий в клинической эффективности и безопасности оригинальных антигипертензивных и гиполипидемических препаратов и их дженериков (Энам, Симвастол). Разные дженерики антигипертензивных препаратов демонстрируют различную степень соответствия оригинальному препарату: от полного соответствия до неполного соответствия, когда регистрируются достоверные различия по заранее обозначенным критериям эффективности.
3. Наличие фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности далеко не всегда может гарантировать терапевтическую эквивалентность дженериков оригинальным препаратам. Даже при наличии доказанной биоэквивалентности для дженерика эналаприла (Энама), амлодипина (Кардилопина), фозиноприла (Фозикарда), индапамида (Индапа), симвастатина (Симвастола) были зарегистрированы различия в эффективности и/или переносимости по сравнению с оригинальным лекарственным препаратом.
4. Изучение зависимости «доза - эффект» изучаемых антигипертензивных препаратов, позволяет рассчитать величину дозы, дающей равнозначный антигипертензивный эффект, и вычислить коэффициент соответствия. Для дженерика эналаприла (Энама) такой коэффициент составляет 1,5, фозиноприла (Фозикарда) - 1,3, амлодипина (Кардилопина) - 1,3, индапамида (Индапа) - 1,2. Данный метод позволяет выявить различия между оригинальным препаратом и его дженериком даже в тех случаях, когда по средним данным значимые различия в эффективности не получены.
5. Дженерики статинов могут иметь качественные отличия от оригинального препарата по влиянию на липидный спектр, в частности на показатели ХС ЛВП. Дженерик симвастатина (симвастол) достоверно отличается по влиянию на уровень ХС ЛВП от оригинального препарата: на фоне приема симвастола регистрировалось снижение показателей ХС ЛВП на 10,4%, тогда как на фоне оригинального препарата происходит повышение данной фракции холестерина. Эти отличия существенно (разница в 1,7 раз, р<0,05) отражаются на показателях индекса атерогенности.
6. При клиническом изучении ряда дженериков (в частности, препаратов симвастатина) зарегистрированы серьезные побочные действия, не описанные для оригинального препарата (обострение язвенной болезни, осложнившееся желудочно-кишечным кровотечением), что позволяет связать эти побочные действия не с основным действующим веществом, а с дополнительными компонентами лекарственного средства (изменением процесса синтеза действующей субстанции, изменением состава наполнителей, наличием посторонних примесей и пр.).
7. Новые лекарственные формы нифедипина (Нифекард ХЛ) и нитроглицерина (Нитроспрей) продемонстрировали достоверные отличия в эффективности и безопасности по сравнению с традиционными лекарственными формами.
8. Оценку экономической целесообразности применения конкретного дженерика можно проводить только после знакомства с данными его реальной эффективности и безопасности применения. При использовании ряда дженериков с доказанной эффективностью и безопасностью стоимость лечения может быть снижена в 1,4 раза для Энама, в 2,9 раз для Индапа, в 1,8 раз для кардилопина и в 1,6 раз для фозиноприла по сравнению со стоимостью оригинального препарата.
9. Выявленные существенные различия в эффективности и переносимости ряда широко используемых ДЖ диктуют необходимость создания единой базы данных о всех проведенных в России сравнительных исследованиях с дженериками. С целью упрощения задачи врача по выбору адекватной терапии для широко использующихся дженериков должны быть доступны данные по его терапевтической эквивалентности оригинальному препарату, а также по сопоставимости доз.
Практические рекомендации
1. В условиях значительного количества зарегистрированных ДЖ появилась необходимость в проведении ограниченных сравнительных клинических испытаний дженериков, наиболее широко представленных на фармацевтическом рынке. Такие исследования должны проводиться только после получения реальных данных по их биоэквивалентности.
2. Исследования по сравнительному изучению близких по действию ЛП должны быть максимально стандартизированы. В сравнительных клинических исследованиях предпочтение следует отдавать протоколу с перекрестным методом исследования, при невозможности его выполнения следует ограничиться протоколом с применением параллельного метода исследования. Обязательным компонентом таких исследований должен быть контроль качества выполненной рандомизации.
3. Для получения данных об истинной сравнительной эффективности ДЖ и оригинального препарата, назначаемого в различных дозах, целесообразно изучить зависимость «доза-эффект» обоих препаратов и затем с помощью специальной формулы рассчитать, как соотносятся между собой эффективные дозы ДЖ и оригинального препарата.
4. При изучении ДЖ статинов необходимо исследовать их влияние не только на показатели уровня ОХС и ХС ЛНП, но также и на показатели уровня ХС ЛВП с подсчетом индекса атерогенности.
5. Меньшая цена ДЖ не всегда является гарантией снижения стоимости лечения. При подсчете стоимости лечения ДЖ и возможной экономии средств при их использовании необходимо ориентироваться на данные их реальной клинической эффективности и безопасности, соотнесенными с такими же данными оригинального препарата: стоимость единицы эффекта, стоимость равнозначного эффекта, расчет зависимости «доза-эффект», затраты на лечение побочных эффектов.
6. Соблюдение правил регистрации НЯ необходимо для получения истинного представления об их переносимости и безопасности. Необходимо наладить систему обучения врачей правилам выявления НЯ и оценки связи НЯ с назначением препарата (шкала Наранжо).
7. Проведение ограниченных клинических исследований по терапевтической эквивалентности по стандартному протоколу должно стать необходимым условием широкого клинического применения ДЖ.
Список работ, опубликованных по теме докторской диссертации лекарственный препарат дженерик сердечный
1. Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P., Metelitsa V.I. Withdrawal effects of antianginal therapy: comparison of isosorbide dinitrate and nifedipine. Inter J Card 1998; 64: 137-144.
2. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Алимова Е.В., Сластникова И.Д., Метелица В.И. Антагонисты кальция дилтиазем и нифедипин: сравнение эффективности при однократном и длительном применении у больных стабильной стенокардией напряжения. Тер архив 1998; 8: 21-25.
3. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Алимова Е.В., Загребельный А.В., Коняхина И.П., Семенова Ю.Э., Лерман О.В., Семенцов Д.П., Белолипецкая В.Г., Метелица В.И., Колтунов И.Е. Клинико-фармакологическое изучение ряда новых препаратов, использующихся для вторичной профилактики ИБС. Материалы Всероссийской научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний», том II. Москва 26-27 октября 1999; 48-49.
4. Шальнова С.А., Марцевич С.Ю., Деев А.Д., Кутишенко Н.П., Кукушкин С.К., Маношкина Е.М., Алимова Е.В., Семенова Ю.Э., Лебедев А.В., Коняхина И.П., Загребельный А.В. Сравнительное изучение эффективности спираприла (квадроприл) и амлодипина. Результаты рандомизированного исследования у больных артериальной гипертонией. Тер архив 2000; 10: 10-13.
5. Семенцов Д.П., Кутишенко Н.П., Алимова Е.В., Марцевич С.Ю. Эффективность различных антагонистов кальция пролонгированного действия в лечении стабильной стенокардии напряжения. Клиническая геронтология 2000; 5-6,: 46-51.
6. Марцевич С.Ю., Коняхина И.П., Алимова Е.В., Кутишенко Н.П., Лерман О.В. Сравнение эффективности карведилола и атенолола у больных стабильной стенокардией напряжения. Тер архив 2001; 1: 38-41.
7. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Колтунов И.Е. Лечение хронической ишемической болезни сердца с позиций доказательной медицины. Практикующий врач 2002; 4: 44-48. (Специальный выпуск к Российскому национальному конгрессу кардиологов).
8. Серажим А.А., Кутишенко Н.П., Колтунов И.Е., Марцевич С.Ю. Возможность применения лацидипина - антагониста кальция второго поколения у больных ишемической болезнью сердца, страдающих стабильной стенокардией напряжения. Кардиоваск тер профил 2003; 5: 57-62.
9. Марцевич С.Ю., Серажим А.А., Кутишенко Н.П. Лацидипин у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией напряжения. Результаты рандомизированного двойного слепого перекрестного сравнительного исследования. Атмосфера 2003; 4: 28-30.
10. Кутишенко Н.П., Марцевич С.Ю., Шальнова С.А., Деев А.Д., Якусевич В.В. Изучение клинической эквивалентности двух препаратов эналаприла у больных артериальной гипертонией. Российский кардиологический журнал 2003; 5: 68-71.
11. Марцевич С.Ю., Шальнова С.А., Якусевич В.В., Деев А.Д., Кутишенко Н.П. Сравнительное изучение эффективности двух препаратов эналаприла малеата у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Кардиоваск тер профил 2003; 2: 33-37.
12. Марцевич С.Ю., Егоров В.А., Козырева М.П., Кутишенко Н.П. Поиск оптимальных схем назначения нитратов: рандомизированное сравнение эффективности и переносимости двух лекарственных форм - обычных таблеток изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата пролонгированного действия у больных стабильной стенокардией напряжения. Кардиоваск тер профил 2003; 2,: 53-57.
13. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Дмитриева Н.А., Белолипецкая В.Г. Выбор лекарственного препарата в кардиологии: на что должен ориентироваться практический врач? Кардиоваск тер профил 2004; 4: 77-82.
14. Марцевич С.Ю., Алимова Е.В., Кутишенко Н.П., Семенова Ю.Э., Лерман О.В., Дмитриева Н.А., Жигарева И.П., Лукина Ю.В. Сравнительное исследование эффективности и переносимости нифедипина пролонгированного действия и эналаприла в виде монотерапии и в комбинации у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Кардиоваск тер профил 2004; 6(3): 35-40.
15. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Дмитриева Н.А., Белолипецкая В.Г. Проблема выбора лекарственного препарата в кардиологии: что может посоветовть доказательная медицина практическому врачу? Атмосфера 2004; 3: 2-5.
16. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д. Как практическому врачу разобраться в многообразии дженериков? Российский кардиологический журнал 2005; 1: 67-69.
17. Семенова Ю.Э., Марцевич С.Ю., Перова Н.В., Олферьев А.М., Кутишенко Н.П., Иваненкова Н.Ю., Дмитриева Н.А., Серажим А.А. Оценка эффективности и безопасности дженерика аторвастатина у больных с гипеперлипидемией. РФК 2005; 3: 24-28.
18. Марцевич С.Ю., Перова Н.В., Кутишенко Н.П., Семенова Ю.Э., Козырева М.П., Озерова И.Н. Открытое клиническое исследование эффективности и безопасности нового дженерика симвастатина - Симвастола. Клин фармакол тер 2005; 14(3): 55-57.
19. Кутишенко Н.П., Дмитриева Н.А., Лукина Ю.В., Козырева М.П., Семенова Ю.Э., Деев А.Д., Марцевич С.Ю. Влияние милдроната на эффективность антиангинальной терапии у больных стабильной стенокардией напряжения. РФК 2005; 2: 32-36.
20. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д., Алимова Е.В., Семенова Ю.Э. Изучение терапевтической эквивалентности двух препаратов амлодипина (оригинального и воспроизведенного) у больных артериальной гипертонией. Российский кардиологический журнал, 2004; 4: 53-56.
21. Марцевич С.Ю., Суханов Я.В., Белолипецкая В.Г., Кутишенко Н.П., Колтунов И.Е. Проблема выбора лекарственного препарата в кардиологии: значение биоэквивалентности для доказательства идентичности оригинального препарата и препарата-генерика. Артериальная гипертензия 2005; 3 (11): 164-166.
22. Марцевич С.Ю., Суханов Я.В., Белолипецкая В.Г., Кутишенко Н.П. Исследования биоэквивалентности как способ доказательства идентичности оригинального препарата и препарата-дженерика. Российский кардиологический журнал 2005; 2:76-78.
23. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д., Якусевич В.В. Изучение эффективности и переносимости препарата ИНДАП в сравнении с препаратами АРИФОН и АРИФОН ретард у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией, назначаемых как в виде монотерапии, так и в комбинации с ингибиторами АПФ. Многоцентровое, открытое, рандомизированное перекрестное исследование. Российский кардиологический журнал 2006; 2: 73-77.
24. Кутишенко Н. П., Марцевич С.Ю., Якусевич В.В., Деев А. Д. Терапия артериальной гипертонии 1 и 2 степени: Оценка терапевтической эквивалентности генерика индапамида в сравнении с обычной и ретардированной формой оригинального препарата. Справочник поликлинического врача 2006; 5: 33-37.
25. Кутишенко Н.П., Марцевич С.Ю. Лизиноприл в кардиологической практике: данные доказательной медицины РФК 2007; 5(3): 79-82.
26. Марцевич С.Ю., Толпыгина С.Н., Шилова Е.В., Кутишенко Н.П., Лерман О.В., Дмитриева Н.А., Лукина Ю.В. Воронина В.П., Серажим А.А. Препараты бисопролола в сравнительном исследовании эффективности и переносимости оригинального препарата и его джинерика у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Кардиоваск тер профил 2007; 6(6): 15-21.
27. Кутишенко Н.П., Якусевич В.В., Деев А.Д., Марцевич С.Ю. Оценка терапевтической эквивалентности оригинального индапамида и индапамида-дженерика у больных артериальной гипертонией с помощью рандомизированного перекрестного исследования. РФК 2007; 2: 26-30.
28. Кутишенко Н.П., Якусевич В.В., Серажим А.А., Деев А.Д., Марцевич С.Ю. Максимальное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений - главная цель современной терапии больных высокого риска. Рандомизированное исследование по комплексной медикаментозной коррекции артериальной гипертонии и нарушений липидного обмена. РФК 2007; 3: с.83.
29. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н. Возможно ли воспроизвести достижения доказательной медицины в реальной клинической практике? Кардиоваск тер профил 2008; 3(7): 4-7.
30. Шилова Е. В., Кутишенко Н. П., Якусевич В. В. Комплексный подход к снижению сердечно-сосудистого риска с помощью медикаментозной терапии. Справочник поликлинического врача 2007; 13: 28-31.
31. Кутишенко Н.П., Якусевич В.В., Деев А.Д., Марцевич С.Ю. Создание унифицированного протокола для оценки терапевтической эквивалентности дженериков и оригинальных препаратов. Кардиоваск тер профил 2007; 6(5): 172.
32. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П. Достижения целевого уровня липидов у больных высокого сердечно-сосудистого риска: имеет ли значение выбор препарата? РФК 2008; 1(4): 83-86.
33. Кутишенко Н.П., Марцевич С.Ю., Толпыгина С.Н., Лукина Ю.В. Выбор дженерика с точки зрения экономической целесообразности. РФК 2008; 4: 36-39.
34. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Шилова Е.В., Деев А.Д., Шальнова С.А., Оганов Р.Г. Сравнение терапии, основанной на карведилоле или метопрололе у больных артериальной гипертонией и избыточной массой тела/ожирением. Первые результаты исследования КАМЕЛИЯ. РФК 2009; 1: 23-27.
35. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Якусевич В.В., Деев А.Д., Серажим А.А. САФАРИ - рандомизированное исследование по комплексной медикаментозной терапии артериальной гипертонии и нарушений липидного обмена. Основные результаты. РФК 2009; 1: 51-56.
36. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Шилова Е.В., Деев А.Д., Шальнова С.А., Оганов Р.Г. Сравнение метаболических эффектов карведилола и метопролола у пациентов с артериальной гипертонией и избыточной массой тела/ожирением. Исследования КАМЕЛИЯ. РФК 2009; 2: 33-38.