Изучение фармакологической активности производных пирроло[1,2-а]бензимидазола, проявляющих антиоксидантные и антирадикальные свойства - Автореферат

Установлено, что антиоксидантная и антирадикальная активности (АРА) изученных соединений определяются физико-химическими свойствами их молекулы, показано, что АОА определяется стерическими параметрами молекулы, а АРА - также электронными и липофильными характеристиками молекулы. Выявленные антиоксидантные и антирадикальные эффекты вещества РУ-792, превосходившего по активности препарат сравнения, определяют перспективность проведения дальнейших фармакологических и токсикологических исследований соединения с целью создания на его основе нового антиоксидантного средства. Наиболее выраженные антиоксидантные и антирадикальные свойства выявлены для вещества под лабораторным шифром РУ-792, влияющего преимущественно на активность липопероксильного радикала и ABTS-радикала. Соединение РУ-792 по эффективности при острой гипобарической гипоксии, двухсосудистой ишемии головного мозга, тотальной ишемии-реперфузии головного мозга, а также при остром поражении печени четыреххлористым углеродом превосходит препарат сравнения мексидол. Также среди замещенных ПБ найдено 36% соединений с выраженными антирадикальными свойствами, тогда как среди ИМБИ таковых веществ было лишь 11%. Т.е. присутствие сопряженного пиррольного кольца в структуре молекулы вещества обуславливало наличие у последних более высоких как антиоксидантных (АО), так и антирадикальных (АР) свойств.В результате проведенного скрининга 34 конденсированных производных бензимидазола было обнаружено 16 (56%) соединений с высокой антиоксидантной и 9 (36%) веществ - с высокой антирадикальной активностью среди производных пирроло[1,2-?]бензимидазола, превосходящими таковые у дибунола, тролокса и мексидола. Наибольшую АОА и АРА проявили соединения ряда пирроло[1,2-?]бензимидазолов, имеющие в качестве заместителей фенильные, метокси-и диметоксифенильные радикалы, и по уровню токсичности их можно отнести к классу умеренно токсичных веществ. Вещества 8,9-дифенил-N1-диэтиламиноэтил-пирроло[1,2-?]бензимидазол (РУ-756), 8-метокси-9-фенил-N1-морфолиноэтил-пирроло[1,2-?]бензимидазол (РУ-757) и 8-фенил-9-(3,5-ди-метокси-фенил)-N1-морфолиноэтил-пирроло[1,2-?]бензимидазол (РУ-792)с условным терапевтическим индексом 715,3, 1126,8 и 1198,4 соответственно превосходили по данному параметру препараты сравнения дибунол и мексидол. Вещество РУ-792 улучшало поведенческие характеристики в тесте «открытое поле» и актометре, значимо сокращая неврологический дефицит у животных; снижало выраженность процессов ПОЛ, статистически значимо уменьшало концентрацию МДА как в сыворотке крови, так и в мозге - на 37 и 40% соответственно - и ДК в мозге на 44%.

В результате проведенного скрининга 34 конденсированных производных бензимидазола было обнаружено 16 (56%) соединений с высокой антиоксидантной и 9 (36%) веществ - с высокой антирадикальной активностью среди производных пирроло[1,2-?]бензимидазола, превосходящими таковые у дибунола, тролокса и мексидола.

Наибольшую АОА и АРА проявили соединения ряда пирроло[1,2-?]бензимидазолов, имеющие в качестве заместителей фенильные, метокси- и диметоксифенильные радикалы, и по уровню токсичности их можно отнести к классу умеренно токсичных веществ. Вещества 8,9-дифенил-N1-диэтиламиноэтил-пирроло[1,2-?]бензимидазол (РУ-756), 8-метокси-9-фенил-N1-морфолиноэтил-пирроло[1,2-?]бензимидазол (РУ-757) и 8-фенил-9-(3,5-ди-метокси-фенил)-N1-морфолиноэтил-пирроло[1,2-?]бензимидазол (РУ-792)с условным терапевтическим индексом 715,3, 1126,8 и 1198,4 соответственно превосходили по данному параметру препараты сравнения дибунол и мексидол.

Наличие в структуре изучаемых веществ пиррольного кольца, сопряженного с молекулой бензимидазола, обуславливает у изучаемых соединений высокие антиоксидантные и антирадикальные свойства. АОА в основном, определяется стерическими характеристиками молекулы, а АРА - также электронными и липофильными параметрами соединения.

Вещества РУ-756 и РУ-792 при гипоксическом повреждении головного мозга (в изоантиоксидантных дозах 5,4 и 8,2 мг/кг соответственно) оказывали противогипоксическое действие, увеличивая время жизни животных (75 и 127% соответственно), превосходя по активности мексидол (122,4 мг/кг) - 71%.

Соединение РУ-792 (8,2 мг/кг) повышало выживаемость животных при билатеральной окклюзии сонных артерий на 33%, превосходя по противоишемическому эффекту вещества РУ-756 и РУ-757 и препарат сравнения мексидол. Вещество РУ-792 улучшало поведенческие характеристики в тесте «открытое поле» и актометре, значимо сокращая неврологический дефицит у животных; снижало выраженность процессов ПОЛ, статистически значимо уменьшало концентрацию МДА как в сыворотке крови, так и в мозге - на 37 и 40% соответственно - и ДК в мозге на 44%.

У животных при тотальной ишемии-реперфузии мозга соединение РУ-792 (8,2 мг/кг) повышало выживаемость животных на 20%, мексидол (122,4 мг/кг) - на 10%. Вещество РУ-792 нормализовало показатели перекисных процессов, снижая концентрацию МДА при отдаленных сроках реперфузионного повреждения в сыворотке (на 33%) и в мозге (на 32%); восстанавливало активность ГП в крови (на 86%) и мозге (на 41%).

Вещество РУ-792 (доза 8,2 мг/кг) уменьшало токсическое действие CCL4 на печень. Оно улучшало детоксикационную функцию печени, укорачивая длительность «гексеналового сна» на 38%, уменьшало процессы холестаза, снижая активность ЩФ на 36%, тормозило мезенхимально-воспалительные реакции, сокращая отек печени на 10%, нормализовало белковый обмен и было сопоставимо с эффектами мексидола. Вещество РУ-792 снижало концентрацию МДА в сыворотке крови до нормы и в тканях печени в 1,9 раза, тем самым, уменьшая процессы пероксидации в поврежденном органе.

1. Ельцова, Л.В. Изучение антиоксидантной активности производных пирроло[1,2-?]бензимидазола на модели аскорбат-зависимого перекисного окисления липидов // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины: материалы 62-й итоговой научной конференции молодых ученых и студентов / Под общей ред. акад. В.И. Петрова. - Волгоград: Изд-во ВОЛГМУ, 2004 - С. 96-97;

2. Ельцова, Л.В. Антиоксидантная и антирадикальная активность новых производных в ряду пирроло[1,2-?]бензимдазола // Міжнародна науково-практична конференція молодих вчених «Вчені майбутнього». Тези доповідей. 14-16 жовтня 2004 року - Одеса: Одеський державний медичний укніверситет, 2004. - С. 30-31;

3. Ельцова, Л.В. Скрининг в ряду веществ, производных пирроло[1,2-?]бензимидазола, проявляющих антиоксидантную и антирадикальную активность на моделях in vito // Материалы IX региональной конференции молодых исследователей Волгоградской обл., 9-12 ноября 2004 года - Волгоград, 2005 - С. 39-41;

4. Анисимова, В.А. Синтез и биологическая активность 9-диалкиламиноэтил-2-окси(диокси)фенилимидазоло-[1,2а]бензимидазола / А.А. Спасов, В.А. Косолапов, М.В. Черников, А.Ю. Стуковина, Л.В. Ельцова, Н.П. Ларионов, Р.Е. Либинзон, О.Е. Ватолкина // Хим.-фарм. журнал. - 2006 -Т.40, №10. - С. 3-10;

5. Ельцова, Л.В. Изучение антигипоксического действия новых производных пирролобензимидазола / Л.В. Ельцова, В.А. Косолапов // Материалы 4-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам». 13-16 марта 2006 г. д/о «Подмосковье». Москва: ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН. 2006 - С. 28 [русский], С. 98 [английский];

6. Ельцова, Л.В. Изучение антигипоксических свойств новых производных пирроло[1,2-а]бензимидазола // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины: материалы 64-й открытой итоговой научной конференции молодых ученых и студентов / Под общей ред. акад. В.И. Петрова. - Волгоград: Изд-во ВОЛГМУ, 2006 - С. 134;

7. Ельцова, Л.В. Изучение антигипоксической активности новых производных пирролобензимидазола // Окисление, окислительный стресс, антиоксиданты: Всероссийская конференция молодых ученых и II школа им. академика Эммануэля. Доклады и тезисы. - М.: Изд-во РУДН, 2006 - С. 168-170;

8. Ельцова, Л.В. Изучение нового производного пирролобензимидазола на модели тотальной ишемии головного мозга крыс / Л.В. Ельцова, А.А. Орлова // Материалы XI региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области, 8-10 ноября 2006 года - Волгоград, 2006 - С. 10-11;

9. Ельцова, Л.В. Изучение зависимости «структура-активность» в ряду производных пирроло[1, 2-а]бензимидазола / Л.В. Ельцова, М.С. Срослов // Материалы XI региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области, 8-10 ноября 2006 года. - Волгоград, 2006 - С. 33;.

10. Ельцова, Л.В. Противоишемические свойства новых производных пирроло[1,2-а]бензимидазола, проявляющих высокую антиоксидантную активность // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины: материалы 65-й открытой итоговой научной конференции молодых ученых и студентов / Под общей ред. акад. В.И. Петрова. - Волгоград: Изд-во ВОЛГМУ, 2007. - С. 148;

11. Васильев, П.М. Экспериментальная проверка точности компьютерного прогноза антиоксидантной активности новых гетероциклических соединений / П.М. Васильев, В.А. Косолапов, Л.В. Ельцова, Е.В. Тибирькова, А.А. Орлова, В.А. Анисимова // Фармакология - практическому здравоохранению: Материалы III съезда фармакологов России / Психофармакол. биол. наркол. - 2007 - Т. 7, спец. вып. (сентябрь). - Ч. 1. - С. 1743;

12. Косолапов, В.А. Антиоксиданты как средства коррекции ишемических нарушений головного мозга / В.А. Косолапов, Л.В. Ельцова, Е.В. Тибирькова, В.А. Анисимова // Фармакология - практическому здравоохранению: Материалы III съезда фармакологов России / Психофармакол. биол. наркол. - 2007 -Т. 7, спец. вып. (сентябрь). - Ч. 1. - С. 1743-1744;

13. Косолапов, В.А. Антиоксидантные вещества - как основа для создания средств коррекции ишемии головного мозга / В.А. Косолапов, А.А. Спасов, Л.В. Ельцова, Е.В. Тибирькова, В.А. Анисимова // Лекарственные средства и биологически активные соединения: Материалы конф. / Международная научная конференция, посвященная 40-летию НПЦ «Институт фармакологии и биохимии НАН Беларуси». Гродно, 2007. - С. 82-83;

14. Ельцова, Л.В. Гепатопротекторные свойства нового производного бензимидазола РУ-792 при токсическом поражении печени у крыс // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины: материалы 66-й открытой итоговой научной конференции молодых ученых и студентов / Под общей ред. акад. В.И. Петрова. - Волгоград: Изд-во ВОЛГМУ, 2008. - С. 158-159;

15. Ельцова, Л.В. Противогипоксическая активность некоторых производных пирроло[1,2-?]бензимидазола с высокой антиоксидантной активностью / Л.В. Ельцова, В.А. Косолапов, А.А. Спасов // Пятая Российская конференция «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция» / Патогенез. - 2008. - Т. 6, № 3 - С. 59;

16. Ельцова, Л.В. Гепатопротекторная активность нового производного бензимидазола РУ-792 при токсическом поражении печении у крыс // Материалы XIII региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области, 11-14 ноября 2008 года. - Волгоград, 2008 - С. 15-21;

17. Косолапов, В.А. Поиск новых веществ с антиоксидантными и церебропротекторными свойствами среди привилегированных молекул / В.А. Косолапов, Л.В. Ельцова, Е.В. Тибирькова, А.А. Спасов, В.А. Анисимова // Сборник научных трудов «Современная инновационная медицина - населению Волгоградской области» / Под ред. акад. РАМН В.И. Петрова. - Волгоград: Изд-во ВОЛГМУ, 2008. - С. 147-148;

18. Косолапов, В.А. Отбор антиоксидантных веществ с церебропротекторными свойствами среди привилегированных молекул / В.А. Косолапов, А.А. Спасов, Л.В. Ельцова, Е.В. Тибирькова, В.А. Анисимова // Тезисы докладов V международной Крымской конференции «Окислительный стресс и свободнорадикальные патологии». - Судак, Крым, Украина, 21-30 сентября 2009. - С. 33;

19. Анисимова, В.А. Синтез и фармакологическая активность дигидрохло-ридов 3-(2,2,2-трихлор-1-гидроксиэтил)имидазо[1,2-а]бензимидазола / В.А. Анисимова, А.А. Спасов, В.А. Косолапов, И.Е. Толпыгин, В.И. Поротиков, А.Ф. Кучерявенко, В.А. Сысоева, Е.В. Тибирькова, Л.В. Ельцова // Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - Т. 43, № 9. - С. 9-12.

Размещено на .ru