Исследование возможности применения окислительно-восстановительных реакций гидроксиламина в фармацевтическом анализе для различных групп лекарственных веществ. Анализ оптимальных условий протекания реакций окислительно-восстановительного характера.
Аннотация к работе
В последнее десятилетие проблемы обеспечения качества лекарственных средств на международном, региональном и национальном уровне приобрели особенное значение (М. Этому способствовала в значительной степени концепция Международной конференции по гармонизации (ICH), в которой сформулирована взаимосвязь факторов: эффективность, безопасность и качество лекарственных средств, которые, как известно, определяют целевое назначение лекарственных средств. При этом сама тематика поиска и выявления оптимальных условий универсального реагента - гидроксиламина, для совершенствования существующих и разработки новых унифицированных методик анализа лекарственных средств, представляется весьма актуальной. 4) Разработать для лекарственных веществ, производных фенотиазина, многоатомных и ряда одноатомных фенолов, производных пиридин-4-карбоновой кислоты, бензолсульфохлорамида, а также - для лекарственных средств неорганической природы методики идентификации и количественного фотометрического определения, с учетом параметров валидации. Предложена, также впервые, новая цветная реакция на многоатомные фенолы со свежеприготовленным щелочным раствором гидроксиламина, позволяющая обнаружить фенолы по варианту получения индофеноловых красителей и отличить многоатомные фенолы от одноатомных фенолов (АС № 1789846).Известно, что реагент гидроксиламин способен давать шесть групп химических реакций разнообразного характера с различными соединениями. 4) группа реакций - где известно, что гидроксиламин может быть сильным восстановителем для отдельных неорганических соединений, разрушаясь до молекул азота или оксидов азота (N2, NO). 5) группа реакций - где известно, что гидроксиламин может быть для ряда неорганических соединений окислителем, разрушаясь до молекулы аммиака (NH3), например, при взаимодействии с Mn2 ; HI; Н2S; Fe2 . В фармацевтическом анализе до сих пор находили применение лишь две группы из перечисленных групп реакций: реакции образования оксимов с кетонами и альдегидами, и - образования гидроксаматов на производные сложных эфиров, лактамов и др. О возможности проявления у гидроксиламина окислительно-восстановительных свойств, как у реагента, в определенных условиях, имеются сведения применительно к аналитической химии (Файгль Ф.Идентификацию лекарственных веществ, производных фенотиазина, осуществляют путем обработки спиртовых растворов исследуемых соединений свежеприготовленным, по ГФ XI издания, 10 % щелочным раствором гидроксиламина гидрохлоридом, с дальнейшим добавлением раствора кислоты азотной. Приготовление 10 % щелочного раствора гидроксиламина 1,0 г гидроксиламина гидрохлорида (ГФ XI изд., вып.2, - С.107) помещают в цилиндр объемом 50 мл, растворяют в 10 мл воды очищенной, перемешивают (раствор А).2,0 г гидроксида натрия (ГФ XI изд., вып.2, - С.120) растворяют в 20 мл воды очищенной и тщательно перемешивают (раствор Б). Нами проведено сравнение предлагаемых реакций с прототипом, где прототипом взят способ обнаружения производных фенотиазина с реагентом - калия броматом в кислой среде. Предлагаемый нами способ обнаружения производных фенотиазина позволяет в 2 - 6 раз быстрее, в сравнении с прототипом, и - без нагревания, обнаружить 12 лекарственных веществ, также - пригоден в тонкослойной хроматографии и количественном фотометрическом определении, а по прототипу обнаружено 7 лекарственных веществ; нет применения в тонкослойной хроматографии; и по прототипу - лишь в единичном случае разработана методика количественного определения, на примере аминазина в 2,5 % растворе для инъекций). Аналогом, взятым для сравнения с предлагаемыми нами исследованиями на производные фенотиазина, является способ, включающий реакцию пробы с 1 % раствором калия бромата и 16 % раствором кислоты серной, с последующей регистрацией изменения окраски, где перед прибавлением в раствор кислоты добавляют производное первичных ароматических аминов с концентрацией до 0,25 %.Уровни добавляемого объема 10 % щелочного раствора гидроксиламина - Уровни добавляемого объема 16 % раствора кислоты азотной - 1,0 3,0 5,0 7,0 Сумма Среднее значение Результаты дисперсионного анализа по двум факторам представлены в таблице 10. Объем 10 % раствора гидроксиламина (фактор А) 0,1240 n1 - 1 = 3 S2A = 0,0413 11,09 4,76 объем 16 % кислоты азотной (фактор В) 0,1618 n2 - 1 = 3 S2B = 0,0539 13,11 4,76 В результате исследований можно сделать вывод о том, что оптимальные условия выполняемой цветной реакции - это добавляемые объемы 10 % раствора гидроксиламина и 16 % раствора кислоты азотной. На основании 16 опытов возможно сделать вывод о степени влияния 12 уровней двух групп факторов.Взято тиоридазина, в мг Найдено мг % Метрологические характеристики Навеска массы драже, г Найдено тиоридазина г % Метрологические характеристики Взято морацизина, мг Найдено мг % Метрологические характеристики Навеска массы порошка растертых таблеток, г Найдено морацизина г % Метрологические характеристики Гидроксиламин, как реагент в таких условиях, является достаточно сильным окислителем (Ео
План
Подробный план составления эксперимента, с учетом оптических плотностей.Содержание тиоридазина в субстанции.
Список литературы
По материалам диссертации опубликовано 46 печатных работ, в том числе - 1 монография, 2 авторских свидетельства и 1 патент на изобретение.
СВЯЗЬ ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРОБЛЕМНЫМ ПЛАНОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК
Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы кафедры фармацевтической химии ММА им. И.М. Сеченова "Совершенствование контроля качества лекарственных средств", (№ гос. регистрации 01.200.110545).
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация изложена на 251 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 6 глав экспериментальной части, выводов, списка литературы, а также отдельно включает в себя приложение. Работа иллюстрирована 45 таблицами и 27 рисунками. Библиографический указатель включает 323 источника, из них 92 - иностранных.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
- Методологический подход к изучению закономерностей окислительно-восстановительных реакций - щелочного раствора гидроксиламина с различными химическими классами лекарственных веществ.
- Результаты изучения поведения определенных лекарственных веществ, при взаимодействии с гидроксиламином, при определенном значении РН среды, с учетом окислительно-восстановительных свойств реагента.
- Методики контроля качества для около 50 лекарственных средств, с применением гидроксиламина, как универсального реагента.
- Комплексный подход к выявлению фальсифицированных лекарственных средств, на примерах производных фенотиазина.
Содержание работы
ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Объектами исследования являлись лекарственные средства органической и неорганической природы.
Иод, калия и натрия иодиды, калия перманганат, кальция гипохлорит, соединения висмута, серебра и железа.
В диссертационной работе во введении раскрыты актуальность, определены цель и задачи исследования, сформулированы научная новизна и практическая значимость работы.