Выявление патогенетически значимых изменений иммунной системы и разработка иммунологических критериев диагностики и прогнозирования угрозы прерывания беременности при урогенитальной инфекции и воспалениях с целью снижения частоты перинатальных осложнений.
Аннотация к работе
При угрозе прерывания беременности у пациенток с урогенитальной инфекцией выявляются выраженные нарушения этапов активации, пролиферации, дифференцировки и процессов межклеточного взаимодействия, что верифицируется увеличением клеток с супрессорно-цитотоксической активностью CD8 , повышением маркеров активации CD69 ,CD71 , HLA-DR на их поверхности, повышением CD25 на поверхности NK клеток, увеличением экспрессии молекул адгезии CD11b , CD54 . Иммунопатологические сдвиги, выявленные у женщин с угрозой прерывания беременности на фоне гормональных нарушений характеризуются увеличением клеток с хелперно-индукторной активностью CD4 , повышением активационных маркеров CD69 ,CD25 на их поверхности, усилением экспрессии NK-клеток, повышением уровня ЦИК. Параметры апоптоза у женщин с угрожающим прерыванием беременности при урогенитальной инфекции и хронических воспалительных экстрагенитальных заболеваниях характеризуются повышением CD95 , ANNEXINV , ANNEXINV PI , а при угрозе прерывания беременности на фоне гормональных нарушений снижением CD95 , ANNEXINV , ANNEXINV PI , что свидетельствует о нарушении процессов апоптоза иммунокомпетентных клеток при угрозе прерывания беременности различного генеза. При угрозе прерывания беременности на фоне гормональных нарушений выявлено повышение содержания неоптерина, IL-1, IL-2, IL-12 и смещение цитокинового баланса в сторону продукции провоспалительных цитокинов TNF-?/IL-10, IFN-?/IL-4, IFN-?/IL-10, IL-8/IL-10 преимущественно в сыворотке крови, что сопряжено с ослаблением экспрессии рецепторов к IL-4 , повышением экспрессии рецепторов к IL-2, что свидетельствует о напряженности процессов иммуногенеза, изменении супрессорной реаранжировки. Повышение содержания неоптерина, IL-1, IL-6, смещение цитокинового баланса в сторону продукции провоспалительных цитокинов TNF-?/IL-10, IFN-?/IL-10, IL8/IL-10, IFN-?/IL-4 в сыворотке крови при угрозе прерывания беременности на фоне хронических воспалительных экстрагенитальных заболеваний ассоциировано с усилением экспрессии рецепторов к IL-6, снижением экспрессии рецепторов к IL-4.
Вывод
1. При угрозе прерывания беременности у пациенток с урогенитальной инфекцией выявляются выраженные нарушения этапов активации, пролиферации, дифференцировки и процессов межклеточного взаимодействия, что верифицируется увеличением клеток с супрессорно-цитотоксической активностью CD8 , повышением маркеров активации CD69 ,CD71 , HLA-DR на их поверхности, повышением CD25 на поверхности NK клеток, увеличением экспрессии молекул адгезии CD11b , CD54 .
2. Иммунопатологические сдвиги, выявленные у женщин с угрозой прерывания беременности на фоне гормональных нарушений характеризуются увеличением клеток с хелперно-индукторной активностью CD4 , повышением активационных маркеров CD69 ,CD25 на их поверхности, усилением экспрессии NK-клеток, повышением уровня ЦИК.
3. Для угрозы прерывания беременности при хронических воспалительных экстрагенитальных заболеваниях характерно усиление экспрессии маркеров активации CD25 , CD69 , CD71 в общей популяции и CD69 , HLA-DR в субпопуляциях лимфоцитов, обладающих цитотоксическими свойствами CD8 , хелперно-индукторными свойствами CD4 , повышение уровня ЦИК.
4. Параметры апоптоза у женщин с угрожающим прерыванием беременности при урогенитальной инфекции и хронических воспалительных экстрагенитальных заболеваниях характеризуются повышением CD95 , ANNEXINV , ANNEXINV PI , а при угрозе прерывания беременности на фоне гормональных нарушений снижением CD95 , ANNEXINV , ANNEXINV PI , что свидетельствует о нарушении процессов апоптоза иммунокомпетентных клеток при угрозе прерывания беременности различного генеза.
5. При урогенитальной инфекции критерием угрозы прерывания беременности является однонаправленное повышение содержания неоптерина, IL-1, IL-6, IL-12 и смещение цитокинового баланса в сторону продукции провоспалительных цитокинов TNF-?/IL-10, IL -8/ IL-10 , IFN-?/IL-4, IFN-?/IL-10 в сыворотке крови и TNF-?/IL-10, IL -8/ IL- 10 , IFN-?/IL-10 в цервикальной слизи, что сочетается с повышением экспрессии рецепторов к IL-4, IL-6 и свидетельствует о нарушениях эффекторных функций иммунокомпетентных клеток, существенной роли иммунологических изменений на локальном уровне.
6. При угрозе прерывания беременности на фоне гормональных нарушений выявлено повышение содержания неоптерина, IL- 1, IL-2, IL-12 и смещение цитокинового баланса в сторону продукции провоспалительных цитокинов TNF-?/IL-10, IFN-?/IL-4, IFN-?/IL-10, IL-8/IL-10 преимущественно в сыворотке крови, что сопряжено с ослаблением экспрессии рецепторов к IL-4 , повышением экспрессии рецепторов к IL-2, что свидетельствует о напряженности процессов иммуногенеза, изменении супрессорной реаранжировки.
7. Повышение содержания неоптерина, IL-1, IL-6, смещение цитокинового баланса в сторону продукции провоспалительных цитокинов TNF-?/IL-10, IFN-?/IL-10, IL8/IL-10, IFN-?/IL-4 в сыворотке крови при угрозе прерывания беременности на фоне хронических воспалительных экстрагенитальных заболеваний ассоциировано с усилением экспрессии рецепторов к IL-6, снижением экспрессии рецепторов к IL-4.
8. При угрозе прерывания беременности у пациенток с урогенитальной инфекцией отмечено повышение экспрессии TLR-2 и TLR-4 рецепторов на мононуклеарах периферической крови, что может приводить к избыточному синтезу провоспалительных цитокинов, способствующих нарушению нормального течения беременности и TLR- опосредованному апоптозу трофобласта. Для угрозы прерывания беременности при хронических воспалительных экстрагенитальных заболеваниях характерно повышение экспрессии TLR-4 рецепторов.
9. При угрозе прерывания беременности у женщин с урогенитальной инфекцией, гормональными нарушениями, хроническими экстрагенитальными воспалительными заболеваниями в сыворотке крови выявлено повышение продукции активина - А, а повышение TGF-? отмечено только при угрозе прерывания беременности на фоне урогенитальной инфекции.
10. У пациенток с неосложненным течением беременности процессы дифференцировки, активации, пролиферации, межклеточного взаимодействия, апоптоза и эффекторных функций иммунной системы не отличались от аналогичных показателей при физиологическом течении беременности.
11. Использование клинико-иммунологических критериев угрозы прерывания беременности различного генеза позволило разработать алгоритмы прогнозирования невынашивания беременности, что способствует предупреждению развития перинатальных осложнений и плодовых потерь, увеличению количества благоприятных исходов беременности. иммунный беременность инфекция перинатальный
Практические рекомендации
1. У беременных с идентифицированной урогенитальной инфекцией предпочтительным материалом для исследования должна служить цервикальная слизь, а при гормональной дисфункции фетоплацентарного комплекса и хронических воспалительных экстрагенитальных заболеваниях - сыворотка крови.
2. Для клинического использования разработаны алгоритмы прогнозирования и предложены новые способы ранней диагностики угрозы прерывания беременности при урогенитальной инфекции в I триместре. При показателях в цервикальной слизи неоптерина > 3,7 нг/мл, IL-12>102,0 пг/мл, IL-6>35,1 пг/мл, в сыворотке крови неоптерина>2,5 нг/мл, IL-6>21,5 пг/мл, IL-8/IL-10>20,4, экспрессии CD126 >5,3%, CD25 >4,1%, CD14 CD282 > 54,4% прогнозировать высокий риск развития угрозы прерывания беременности и начать курс превентивной терапии, предупреждая манифестацию данного осложнения беременности.
3. Предикторами риска угрозы прерывания беременности на фоне гормональной дисфункции фетоплацентарного комплекса в I триместре может служить уровень в сыворотке крови TNF-? >43,7 пг/мл, уровень неоптерина >2,2нг/мл, повышение количества лимфоцитов, экспрессирующих CD4 >49,8%, CD16 > 9,5%, а при хронических воспалительных экстрагенитальных заболеваниях повышение содержания в сыворотке крови неоптерина >2,2нг/мл, IL-1?>88,5 пг/мл, TNF-? > 49,6 пг/мл.
Список литературы
1. Левкович М.А., Орлов В.И., Ефанова Е.А., Стояненко О.О. Иммунологические маркеры угрозы прерывания беременности раннего срока при урогенитальной патологии // Медицинская иммунология. - 2003.- Т. 5, № 3-4.- С.- 338-339.
2. Левкович М.А., Дударева М.В., Ефанова Е.А., Стояненко О.О. Роль иммунологических маркеров в диагностике угрозы прерывания беременности раннего срока // Пренатальная диагностика и беременность высокого риска. - Ростов-на-Дону, 2003.- С.145-146.
3. Левкович М.А., Орлов В.И., Стояненко О.О., Дударева М.В., Ефанова Е.А. Динамика экспрессии маркеров активации лимфоцитов в ходе терапии угрозы прерывания беременности // Международный журнал иммунореабилитации.- 2003.- Т.5, №2. - С. 299.
4. Афонин А.А., Кравченко Л.В., Ефанова Е.А., Валенцева К.В., Левкович М.А. Способ прогнозирования нарушений адаптации новорожденных детей от матерей с хроническими воспалительными гинекологическими заболеваниями // Патент на изобретение № 2237900 от 10.10.04.
5. Левкович М.А. Характеристика иммунного статуса беременных с урогенитальной инфекцией и фетоплацентарной недостаточностью // Российский иммунологический журнал. - 2004.- Т.9, № 1. - С. 318.
6. Левкович М.А., Орлов В.И., Плахотя Г.Г. Особенности иммунного статуса у беременных с фетоплацентарной недостаточностью // Аллергология и иммунология .- 2004.- Т.5, № 1.- С. 129.
7. Левкович М.А. Особенности иммунного статуса беременных с урогенитальной инфекцией и признаками угрозы прерывания беременности // Актуальные проблемы клинической иммунологии и аллергологии. - Пятигорск, 2004.- С.30.
8. Левкович М.А.Содержание внутриклеточных цитокинов у беременных с угрозой прерывания и урогенитальной инфекцией // Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и педиатрии.- Ростов-на-Дону, 2004.- С.44.
9. Левкович М.А. Роль иммунологических факторов в прогнозировании исхода беременности при урогенитальной инфекции // Медицинская иммунология.- 2004.- Т.6, № 3-5.- С. 382.
10. Левкович М.А., Плахотя Т.Г., Орлов В.И. Продукция цитокинов у беременных с фетоплацентарной недостаточностью и генитальной инфекцией // Аллергология и иммунология. - 2005. - Т.9, № 2. - С. 170.
11. Левкович М.А., Стояненко О.О., Орлов В.И. Особенности цитокинового статуса на местном и системном уровне при угрозе прерывания беременности раннего срока // Аллергология и иммунология. - 2005. - Т.6, № 2. - С. 191-192.
12. Левкович М.А., Стояненко О.О., Орлов В.И. Роль определения неоптерина в прогнозировании невынашивания беременности // Российский иммунологический журнал. - 2005. - Т.9, № 2. -С. 272-273.
13. Левкович М.А., Стояненко О.О., Орлов В.И. Диагностическая значимость определения провоспалительных цитокинов в прогнозировании исхода беременности // Российский иммунологический журнал. - 2005. - Т.9, № 2. - С. 273.
15. Левкович М.А., Стояненко О.О. Неоптерин - скрининговый маркер угрозы прерывания беременности при урогенитальной инфекции // Актуальные проблемы акушерства и педиатрии. Естественные науки. Известия Высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион.- Ростов-на-Дону, 2005.- С. 49-51.
16. Стояненко О.О., Левкович М.А. Прогнозирование угрозы прерывания беременности при урогенитальной инфекции // Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин.- Ростов-на-Дону, 2005. - С. 18-20.
17. Левкович М.А., Стояненко О.О., Орлов В.И. Иммунологические маркеры невынашивания беременности при урогенитальной инфекции на локальном и системном уровнях // Мать и дитя: материалы VII Российского форума. - М., 2005. - С. 128-129.
18. Плахотя Т.Г., Гиляновский М.Ю., Смолянинов Г.В., Орлов В.И., Левкович М.А. Новые аспекты прогнозирования перинатальных гипоксически-ишемических повреждений ЦНС // Мать и дитя: материалы VII Российского форума. - М., 2005. - С.203-204.
19. Левкович М.А., Плахотя Т.Г., Дударева М.В. Изменение параметров иммунного статуса при фетоплацентарной недостаточности // Иммунитет и болезни - от теории к терапии: Международный конгресс.- 2005.- С.151.
20. Кравченко Л.В., Афонин А.А., Бережанская С.Б., Ефанова Е.А., Левкович М.А. Прогнозирование нарушений адаптации новорожденных детей от матерей с хроническими воспалительными гинекологическими заболеваниями // Медицинская технология.- Ростов-на-Дону, 2006. - 12 с.
21. Левкович М.А., Орлов В.И., Сизякина Л.П., Стояненко О.О. Способ прогнозирования угрозы прерывания беременности при урогенитальной инфекции: патент на изобретение № 2281504 от 10.08.2006.
23. Левкович М.А., Орлов В.И., Плахотя Т.Г., Афонин А.А., Созаева Д.И. Способ прогнозирования церебральных нарушений у новорожденных от матерей из группы высокого риска: патент на изобретение.- №2290644 от 27.12.06.
24. Левкович М.А. Роль воспалительных медиаторов в прогнозирование угрозы прерывания беременности // Актуальные вопросы акушерства и педиатрии. Естественные науки. Известия Высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион.- Ростов-на-Дону, 2006.- С.76-79.
25. Левкович М.А. Роль иммунной системы в патогенезе осложнений беременности при урогенитальной инфекции // Актуальные вопросы акушерства и педиатрии. Естественные науки. Известия Высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион.- Ростов-на-Дону, 2006.- С.51-53.
26. Левкович М.А., Стояненко О.О., Орлов В.И. Роль урогенитальной инфекции в генезе невынашивания беременности раннего срока // Аллергология и иммунология.- 2006.- Т. 7, №3. - С.387.
27. Левкович М.А. Изменение баланса популяций Т-хелперов при угрозе прерывания беременности и урогенитальной инфекции // Перспективные подходы к диагностике и терапии иммунопатологии и аллергических заболеваний: международный симпозиум физиологии иммунной системы. - М., 2006.- С. 42-45.
28. Левкович М.А. Значение иммунологических маркеров у беременных с фетоплацентарной недостаточностью и инфекцией для прогнозирования перинатального поражения ЦНС новорожденного // Медицинская иммунология.- 2006.- Т.8, № 2.-3.- С. 313-314.
29. Левкович М.А., Дударева М.В. Иммунологические аспекты плацентарной недостаточности при урогенитальной инфекции // Актуальные проблемы педиатрии: материалы XI конгресса педиатров России.-2007.- С. 393.
30. Дударева М.В., Левкович М.А. Современные лабораторные технологии в пери и неонатологии // Актуальные проблемы педиатрии: материалы XI конгресса педиатров России.- 2007. - С. 220.
31. Левкович М.А. Изучение маркеров апоптоза при угрозе прерывания беременности на фоне урогенитальной инфекции // Российский иммунологический журнал.-2007.- Т.9.- № 4. - С. 94-95.
32. Левкович М.А., Хабибулина Е.И. Изучение уровня маркеров воспаления в ходе терапии угрозы прерывания беременности // Российский иммунологический журнал.- 2007.- Т.9. №4.- С. 95.
33. Левкович М.А. Особенности иммунного ответа при урогенитальной инфекции и плацентарной недостаточности // Российский иммунологический журнал.- 2007.- Т.9.- №4.- С. 79-80.
34. Левкович М.А. Влияние иммунных нарушений на формирование плацентарной недостаточности на фоне урогенитальной инфекции // Медицинская иммунология.-2007.-Т.9, №2-3.- С.260.
35. Левкович М.А. Способ прогнозирования невынашивания беременности при урогенитальной инфекции: патент на изобретение.- № 2341799 от 20.12.2008.
36. Левкович М.А., Орлов В.И., Дударева М.В. Характеристика продукции ИЛ-12 в цервикальном секрете у беременных при урогенитальной патологии // Мать и дитя: материалы IX Всероссийского форума 2007.- С. 143-144.
37. Левкович М.А., Орлов В.И., Дударева М.В. Анализ секреции цитокинов при угрозе прерывания беременности различного генеза // Российский аллергологический журнал.- 2008.- №1, прил.1.- С. 153-154.
38. Левкович М.А. Современные представления о роли цитокинов в генезе физиологического и патологического течения беременности // Российский Вестник акушерства и гинекологии.- 2008.- Т. 8, №3.- С. 37-40.
39. Левкович М.А. Орлов В.И., Дударева М.В. Экспрессия Toll-2 и Toll- 4 на моноцитах периферической крови при угрозе прерывания беременности на фоне урогенитальной инфекции // Аллергология и иммунология.- 2008. - Т. 9, № 1.- С.-80.
40. Левкович М.А. Дисбаланс цитокинов при угрозе прерывания беременности // Российский иммунологический журнал.- 2008.- Т.2, №2-3.- С.292.
41. Левкович М.А. Диагностика нарушений адаптации новорожденных детей от матерей с урогенитальной инфекцией // Аллергология и иммунология.- 2008.- Т.9, №3.-С. 349.