Изучение ассоциации с артериальной гипертензией однонуклеотидных полиморфзмов в генах, функционирующих в основных путях регуляции артериального давления среди больных гипертонической болезнью. Ассоциация генов с гестационной гипертензией и преэклампсией.
Аннотация к работе
После изобретения русским военным врачом Н.С.Коротковым непрямого метода определения артериального давления [Коротков Н.С., 1905], сделавшего эту процедуру едва ли не самой доступной и распространенной медицинской манипуляцией, стало очевидно, что повышение АД - чрезвычайно распространенный патологический феномен, при этом лишь в относительно небольшом проценте случаев связанный с патологией почек или иных систем (так называемая, симптоматические артериальные гипертензии), а, в большинстве случаев, отражающий расстройства регуляции сосудистого тонуса в силу неизвестных эндогенных причин и обозначенный как первичная, или эссенциальная, артериальная гипертензия (ЭАГ). 1) Провести сравнительное изучение ассоциации с артериальной гипертензией однонуклеотидных полиморфзмов (ОНП) в генах, функционирующих в основных путях регуляции артериального давления (AGT, ACE, ADRB2, NOS3 и APOE) среди взрослых, а также детей и подростков, больных гипертонической болезнью. В работе было исследовано 418 образцов ДНК крови, полученной у 108 взрослых пациентов с ЭАГ (возраст от 21 до 55 лет, средний возраст 33 года), 95 беременных женщин с симптомами артериальной гипертензии (возраст от 21 до 35 лет, средний возраст 28 лет) и 35 детей и подростков (возраст от 9 до 17 лет, средний возраст 14 лет). Контрольные группы включали в себя 99 взрослых мужчин и женщин без признаков ЭАГ (возраст от 23 до 56 лет, средний возраст 35 лет), 51 беременную женщину без признаков артериальной гипертензии (возраст от 21 до 33 лет, средний возраст 27 лет) и 30 детей и подростков без симптомов ЭАГ (возраст 8-16 лет, средний возраст 13 лет). Проведенный анализ частот генотипов отдельных полиморфизмов относительно их ассоциации с ЭАГ у взрослых показал, что с данной формой ЭАГ ассоциированы варианты Arg16Gly гена ADRB2, ID гена ACE и T-786T гена NOS3 (таблицы 1-3).Мы установили, что для изученных форм ЭАГ имеет место определенный генетический профиль ассоциации полиморфных вариантов исследованных нами генов. Обобщенно результаты представлены в таблице 9. Клинико-биохимический вариант гипертонической болезни Результат ассоциации с полиморфным вариантом M235T гена AGT Результат ассоциации с полиморфным вариантом ID гена ACE Результат ассоциации с полиморфным вариантом Arg16Gly гена ADRB2 Результат ассоциации с полиморфным вариантом PI-22M/PI-22Q гена APOE Результат ассоциации с полиморфным вариантом T-786C гена NOS3 С симпатоадреналовым вариантом ЭАГ у взрослых больных ассоциированы полиморфные варианты ID ACE, Arg16Gly ADRB2 и T-786C NOS3. C изолированной гестационной артериальной гипертензией ассоциированы полиморфные варианты ID ACE и Arg16Gly ADRB2.1) Предрасполагающими генетическими факторами в раннем дебюте ЭАГ у взрослых (возраст от 21 до 55 лет) являются гомозиготная делеция гена ангиотензин-превращающего фермента (генотип ACE DD) (OR=1.93; CI: 1.07-3.47; P<0.0046) и полиморфный вариант Arg16Arg гена ?2-адренэргического рецептора (генотип ADRB2 Arg16Arg) (OR=3.27; CI: 1.79-5.97; P<0.0001). 2) При ЭАГ у взрослых обнаружена ассоциация генотипов по изученным вариантам гена ?2-адренэргического рецептора и гена ангиотензин-превращающего фермента (P<0,0262). 3) Риск развития ЭАГ у взрослых также определяется сочетанием полиморфизма Arg16Arg гена ?2-адренэргического рецептора и полиморфизма PI-22Q/PI-22Q гена аполипопротениа E (OR=4.41; Р<0,0156). 4) Вероятность развития ЭАГ у взрослых существенно возрастает при сочетании полиморфных вариантов T-786Т гена эндотелиальной синтазы оксида азота и Arg16Arg гена ?2-адренэргического рецептора (OR=7.36; P< 0.00001). 6) Развитие изолированной гестационной артериальной гипертензии у беременных чаще всего ассоциировано с полиморфными вариантами Arg16Arg гена ?2-адренэргического рецептора и DD гена ангиотензин-превращающего фермента.
Вывод
Одной из основных целей данной работы являлось исследование генетической гетерогенности гипертонической болезни. Мы установили, что для изученных форм ЭАГ имеет место определенный генетический профиль ассоциации полиморфных вариантов исследованных нами генов. Обобщенно результаты представлены в таблице 9.
Таблица 9. Клинико-биохимическая и генетическая гетерогенность гипертонической болезни
Клинико-биохимический вариант гипертонической болезни Результат ассоциации с полиморфным вариантом M235T гена AGT Результат ассоциации с полиморфным вариантом ID гена ACE Результат ассоциации с полиморфным вариантом Arg16Gly гена ADRB2 Результат ассоциации с полиморфным вариантом PI-22M/PI-22Q гена APOE Результат ассоциации с полиморфным вариантом T-786C гена NOS3
Из таблицы 9 видно, что гипертоническая болезнь является генетически гетерогенной. С определенными клинико-биохимическими формами данного заболевания ассоциированы разные генетические варианты. С симпатоадреналовым вариантом ЭАГ у взрослых больных ассоциированы полиморфные варианты ID ACE, Arg16Gly ADRB2 и T-786C NOS3. C изолированной гестационной артериальной гипертензией ассоциированы полиморфные варианты ID ACE и Arg16Gly ADRB2. С синдромом преэклампсии-эклампсии ассоциирован вариант M235T AGT. C ЭАГ у детей и подростков ассоциирован вариант Arg16Gly ADRB2. С первичной гипертензией с гестационной модуляцией ассоциации рассмотренных нами полиморфизмов не наблюдается.1) Предрасполагающими генетическими факторами в раннем дебюте ЭАГ у взрослых (возраст от 21 до 55 лет) являются гомозиготная делеция гена ангиотензин-превращающего фермента (генотип ACE DD) (OR=1.93; CI: 1.07-3.47; P<0.0046) и полиморфный вариант Arg16Arg гена ?2-адренэргического рецептора (генотип ADRB2 Arg16Arg) (OR=3.27; CI: 1.79-5.97; P<0.0001). Кроме того, важное значение в развитии болезни имеет полиморфизм T-786T гена эндотелиальной синтазы оксида азота (OR=2.5 (CI: 1.39 - 4.54), P<0.0021).
2) При ЭАГ у взрослых обнаружена ассоциация генотипов по изученным вариантам гена ?2-адренэргического рецептора и гена ангиотензин-превращающего фермента (P<0,0262).
3) Риск развития ЭАГ у взрослых также определяется сочетанием полиморфизма Arg16Arg гена ?2-адренэргического рецептора и полиморфизма PI-22Q/PI-22Q гена аполипопротениа E (OR=4.41; Р<0,0156).
4) Вероятность развития ЭАГ у взрослых существенно возрастает при сочетании полиморфных вариантов T-786Т гена эндотелиальной синтазы оксида азота и Arg16Arg гена ?2-адренэргического рецептора (OR=7.36; P< 0.00001).
5) Возникновение тяжелых осложнений при беременности с развитием синдрома преэклампсии-эклампсии ассоциировано с полиморфным вариантом T235T гена ангиотензиногена (OR=4.75; P<0.00001).
6) Развитие изолированной гестационной артериальной гипертензии у беременных чаще всего ассоциировано с полиморфными вариантами Arg16Arg гена ?2-адренэргического рецептора и DD гена ангиотензин-превращающего фермента. В подгруппе, характеризующейся началом заболевания до периода беременности, ассоциации с изученными полиморфизмами не найдено.
7) Возникновение ЭАГ у детей и подростков в абсолютном большинстве случаев обусловлено полиморфным вариантом Arg16Arg гена ?2-адренэргического рецептора (OR=7.67, P<0.0002).
8) Ассоциации этой особенности молекулярной структуры ?2-адренэргического рецептора с другими изученными вариантами генов предрасположенности к ЭАГ не установлено, что позволяет считать гипертензию у детей и подростков результатом дисфункции симпатоадреналовой системы.
9) Определение генетических маркеров предрасположенности к развитию артериальной гипертензии в различных возрастных группах и у беременных является ключевым фактором в разработке этиопатогенетической терапии, ранней диагностики и профилактики гипертонической болезни.
Практические рекомендации
Изучение генетических маркеров предрасположенности к развитию ЭАГ у взрослых и детей является важнейшим фактором для профилактики заболевания в семьях больных. Особое внимание при этом должно быть уделено нормализации функций вегетативной нервной системы у детей. Дифференциация форм гипертонической болезни у беременных также имеет важное значение в определении прогноза течения беременности и выборе оптимального лечения.
Автор благодарит заведующего лабораторией молекулярной генетики сложно наследуемых заболеваний МГНЦ РАМН д.м.н., профессора Карпухина Александра Васильевича за лабораторную базу и научное консультирование данной работы, д.м.н., профессора кардиоревматологического отделении МНИИ Педиатрии и Детской Хирургии Росмедтехнологий Леонтьеву Ирину Викторовну за формирование выборки детей и подростков с ЭАГ и д.м.н. доцента кафедры поликлинической терапии М/ф ГОУ ВПО РГМУ Росздрава Орлову Наталью Васильевну за формирование выборки взрослых больных с ЭАГ с ранним дебютом.
2. Perevesentsev, O. A. Bortnikova, V. A. Strjuk, R. I. Karpukhin, A. V. Sitnikov, V. F. Different profiles of SNPS association with high arterial pressure syndromes//European Journal of Human Genetics. - 2007. - Vol.15. - Suppl.1. - P.193.
3. Перевезенцев, О. А. Карпухин, А.В. Мамедов, И.С., Ситников, В.Ф. Молекулярно-генетические факторы артериальной гипертензии у детей// Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2009. - N 1. - С. 18-27.
4. Шачнев, Е.Н. Перевезенцев, О.А. Мамедов, И.С. Глаговский, П.Б. Тогузов, Р.Т. Роль генотипирования полиморфизмов Arg16Gly гена ?2-адренэргического рецептора и T786C гена NO синтазы 3 в дифференциальной диагностике ювенильной эссенциальной артериальной гипертензии у детей//Лабораторная медицина в свете Концепции развития здравоохранения России до 2020 года (труды научно-практической конференции (Москва, 28-30 сентября 2009 г)). - 2009. - Москва, Лабор.
5. Орлова, Н.В. Чукаева, И.И. Ситников, В.Ф. Перевезенцев, О.А. Полиморфизм генов APOA1 и APOE и особенности клинических проявлений ИБС//Вестник РГМУ. - 2009. - N 5. - C.7-11.