Каліксарени як макроцикличні сполуки, які отримують прецизійною циклоконденсацією пара-заміщених фенолів і формальдегіду. Дослідження будови отриманих сполук методами спектроскопії, рентгеноструктурного аналізу, а також молекулярного моделювання.
Аннотация к работе
Функціоналізація каліксаренів азотовмісними фармакофорними групамиАктуальність теми: Каліксарени - макроцикличні сполуки, які отримують прецизійною циклоконденсацією пара-заміщених фенолів і формальдегіду. Наприклад, каліксарени з пептидними групами на верхньому вінці макроциклу селективно звязують цитохром-С, проявляють бактерицидну активність, близьку до активності антибіотика ванкоміцину. Отже, використання каліксаренової платформи для розміщення декількох просторово-організованих біоафінних груп виступає лейтмотивом прояву фізіологічної активності, а синтез таких сполук є актуальним напрямком органічної та фармацевтичної хімії. Робота виконувалась згідно тематики відділу хімії фосфоранів Інституту органічної хімії НАН України «Дизайн, синтез та дослідження біоактивних каліксаренів» (№ держреєстрації 0102U000802) та в рамках програми НАН України «Новітні медико-біологічні проблеми та навколишнє середовище людини» за темою «Проведення синтезу каліксаренів та вивчення їх комплексоутворення з біологічно активними речовинами різноманітних класів» (№ держреєстрації 0104U007742). Метою роботи була розробка зручних синтетичних шляхів функціоналізації каліксаренів циклічними та ациклічними азотовмісними фармакофорними групами різних класів, вивчення їх фізико-хімічних властивостей, а також дослідження їх структури, конформаційних особливостей та фізіологічної активності.З метою отримання каліксаренів, функціоналізованих різними фармакофорними групами були здійснені спроби провести монофункціоналізацію діамінокаліксарену N-сульфонілімідоїлхлоридами. Але при взаємодії діамінокаліксарену 1а з еквімолярною кількістю імідоїлхлориду у присутності 1 еквіваленту основи був отриманий продукт повної функціоналізації - каліксарендисульфоніламідин 7b та вихідний діамінокаліксарен 1а (схема 3). Ми припускаємо, що в моносульфоніламідині 9 реалізується внутрішньомолекулярний водневий звязок, між SO2-групою та аміногрупою, внаслідок чого збільшується нуклеофільність (реакційна здатність) останньої і вона швидше вступає в реакцію з імідоїлхлоридом ніж вихідний діамінокаліксарен. Можливість утворення водневого звязку S=O···H-N в сполуці 9 було підтверджено ІЧ-спектральними дослідженнями модельних сполук, а також даними РСД каліксаренсульфоніламидину 7b. З метою отримання більш стійких до гідролізу у водно-органічних середовищах лігандів, було здійснено відновлення подвійного звязку С=N діімінокаліксаренів 15a-d натрій борогідридом в спиртах, яке привело до утворення N-заміщених каліксаренів 18a, b.Взаємодією діаміно - та тетраамінокаліксаренів з різними електрофільними агентами отримано похідні, які містять дві або чотири амідні, карбамідні, сульфоніламідинові та імінні групи на верхньому вінці макроциклу. Взаємодією останніх з відповідними нуклеофілами отримано каліксаренамідини, каліксарентетразоли, та каліксаренхіназолінони. Взаємодією імінокаліксаренів з діетилфосфітом в присутності натрію синтезовано ряд нових каліксаренамінофосфонатів, які були перетворені в каліксаренамінофосфонові кислоти. Методами ІЧ-спектроскопії та спектроскопії ЯМР, рентгеноструктурного аналізу та молекулярного моделювання досліджено просторову будову отриманих каліксаренів. Методом динамічного ядерного магнітного резонансу показано, що завдяки стеричним перешкодам обертання хіназолінонових фрагментів навколо звязків C-N загальмоване, трет-бутилкаліксаренхіназолінони перебувають у розчині у вигляді суміші трьох «загальмованих» конформерів.