Розробка методів синтезу фторовмісних NH-азолів на основі 1,1 – дигідрополіфтороалкілсульфонів. Вплив поліфторалкільного замісника на хімічні властивості NH-азолів, зокрема можливості отримання стабільних N-галогенопохідних і реакцій приєднання останніх.
Аннотация к работе
Фторовмісні NH-, N-хлоро - піразоли і 1,2,3 - триазоли.З моменту відкриття здатності аналогів нуклеозидів ефективно захищати клітини від дії багатьох вірусів, в тому числі і вірусу імунодефіциту людини, герпесу, гепатиту C, ці сполуки є основними хіміотерапевтичними агентами при лікуванні інфекцій, а методи їх синтезу вивчаються надзвичайно інтенсивно. Предмет дослідження - синтез та хімічні властивості фторовмісних похідних піразолів та 1,2,3 - триазолів, що містять біля атомів азоту водень, хлор або алкільні групи. Робота виконувалася в рамках бюджетних науково-дослідних тем відділу хімії органічних сполук сірки ІОХ НАН України «Синтез і властивості флуоровмісних похідних тіонкарбонових кислот» (№ держреєстрації 0103U000617) та «Нові аспекти хімії фторовмісних сполук з кратними звязками сірка-вуглець і сірка азот» (№ держреєстрації 0106U000004). Вперше досліджено можливості синтезу N-галогенопохідних фторовмісних піразолів і 1,2,3 - триазолів і показано, що моноциклічні N-хлороазоли є стабільними тільки у випадку 4-поліфторалкіл-5-арил(бензил) сульфоніл - 1,2,3 - триазолів, хлорування яких приводить до утворення відповідних 2-хлоро-4-поліфторалкіл-5-арил(бензил) сульфоніл - 1,2,3 - триазолів у вигляді виключно одного регіоізомеру. На основі 1,1 - дигідрополіфторалкілсульфонів розроблені нові зручні методи синтезу фторовмісних похідних піразолів, 1,2,3 - триазолів, що містять біля атомів азоту водень, хлор або алкільні групи, а також метод синтезу фторовмісних піримідинів.Раніше у відділі хімії органічних сполук сірки Інституту органічної хімії НАН України було показано, що 1,1 - дигідрополіфторалкілсульфони 1 можуть бути використані для одержання різних фторовмісних NH-гетероциклів різних типів, зокрема й для синтезу NH - 1,2,3 - триазолів 2. Доцільно було знайти підхід до синтезу ізостерних до триазолів 2 NH-піразолів 3. Піразоли 9a, б та триазоли 11a, б реагують з вінілетиловим етером та 3,4 - дигідро-2Н-піраном при кипятінні у тетрахлорометані з утворенням тільки одного регіоізомерного продукту приєднання, про що свідчить один набір сигналів в спектрах ЯМР 1Н, 19F реакційних сумішей і продуктів взаємодії. Для доказу того, що сполука 19 є саме гідробромідом 5-бромопіразолу, а не N, 5-дибромопіразолом 20, було проведено реакцію з вінілетиловим етером, в результаті якої отримано продукт приєднання (21). На відміну від піразолу 9б NH-триазоли 11а-е реагують з водним розчином гіпохлориту натрію з утворенням кристалічних N-хлоротриазолів 22, в спектрах ЯМР 1Н, 19F яких наявний тільки один набір сигналів протонів і ядер фтору, що вказує на регіоселективність реакції хлорування з утворенням одного з трьох теоретично можливих регіоізомерів.Встановлено, що 1-диметиламіно - (2-п-толілсульфоніл) поліфторалк-1-ен-3-они реагують з гідразинами та амідинами з утворенням 4 - (п-толілсульфоніл) - 5-поліфторалкілпіразолів та 4-поліфторалкіл-5 - (п-толілсульфоніл) піримідинів відповідно. Показано, що приєднання 4 - (п-толілсульфоніл) - 5-поліфторалкіл-NH-піразолів та 4 - (п-толілсульфоніл) - 5-поліфторалкіл-NH - 1,2,3 - триазолів до подвійного C=C звязку вінілетилового етеру та 3,4 - дигідро-2Н-пірану проходить регіоселективно з утворенням тільки одного з декількох можливих у кожному випадку регіоізомерних N-алкілзаміщених азолів. Хлорування 4-хлоро - та 4-арил(бензил) сульфоніл-5-поліфторалкіл-2H - 1,2,3 - триазолів відбувається регіоселективно з утворенням відповідних 2,4 - дихлоро-5-поліфторалкіл - 1,2,3 - триазолів та 2-хлоро-4-арил(бензил) сульфоніл-5-поліфторалкіл - 1,2,3 - триазолів.
План
Основний зміст роботиОсновний зміст дисертації викладено в публікаціях
1. Синтез 5-полифторалкил-4 - (п-толилсульфонил) пиразолов и 4-полифторалкил-5 - (п-толилсульфонил) пиримидинов из 1-диметиламино-2 - (п-толилсульфонил) полифторалк-1-ен-3-онов / А.С. Канищев, Ю.П. Бандера, В.М. Тимошенко [та ін.] // Химия гетероцикл. соедин. - 2007. - №7. - С. 1052-1058. (Особистий внесок автора: синтетична частина роботи, аналіз спектральних даних та встановлення будови отриманих сполук.)
2. 2-Хлор-4-арил(бензил) сульфонил-5-полифторалкил - 1,2,3 - триазолы - первые представители моноциклических N-Cl 1,2,3 - триазолов / Ю.П. Бандера, А.С. Канищев, В.М. Тимошенко [та ін.] // Химия гетероцикл. соедин. - 2007. - №9. - С. 1342-1352. (Особистий внесок автора: основна синтетична частина роботи, аналіз спектральних даних та встановлення будови отриманих сполук.)
3. О региоселективности реакций алкилирования олефинами полифтор-алкилзамещенных NH-пиразолов и NH - 1,2,3 - триазолов / А.С. Канищев, В.М. Тимошенко, С.А. Бут [та ін.] // Журнал орг. та фарм. хімії - 2008. - Т.6, №4. - С. 65-70. (Особистий внесок автора: синтетична частина роботи, аналіз спектральних даних та встановлення будови отриманих сполук.)
4. Каніщев О.С. Синтез та хімічні властивості 4 (5) - поліфторалкіл - 1,2,3 - триазолів / О.С. Каніщев, Ю.П. Бандера / IV Всеукраїнська конференція молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії, 29 травня - 2 червня 2006 р.: тези доповідей. - Дніпропетровськ, 2006. - С. 22.
5. Бандера Ю.П. Синтез и химические свойства 4 (5) - полифторалкил - 1,2,3 - триазолов / Ю.П. Бандера, А.С. Канищев, В.М. Тимошенко, Ю.Г. Шермолович / 7-ая Всероссийская конференция «Химия фтора», Москва, Россия, 5-9 июня 2006 г.: сборник тезисов. - Москва, 2006. - Р-11.
6. Каніщев О.С. Аналоги нуклеозидів на основі флуоровмісних 1,2,3 - триазолів / О.С. Каніщев, Ю.Г. Шермолович / Національна науково-технічна конференція з міжнародною участю «Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно активних сполук та фармацевтичних препаратів» 15-18 жовтня 2008 р.: тези доповідей. - Львів, 2008. - С. 183.
7. Nesterova N. Study of anti-Epstein-Barr virus activity of novel fluorinated heterocyclic nucleoside analogues / Nesterova N., Shermolovich Yu., Zagorodnya S., Golovan A., Kanishchev O., Baranova G. / 22nd International Conference on Antiviral Research, Miami Beach, Florida, USA, May 3-7, 2009: abstracts // Antiviral Res. - 2009. - Vol. 82, №2. - A50.
8. Каніщев О.С. Синтетичні аналоги нуклеозидів на основі 4 - (п-толілсульфоніл) - 5-трифторометил - 1,2,3 - триазолу / О.С. Каніщев, Ю.Г. Шермолович, С.Д. Загородня, Г.В. Баранова, Н.В. Нестерова / Міжнародна конференція «Біологічно активні речовини: фундаментальні та прикладні питання одержання і застосування», Новий Світ, АР Крим, 25-30 травня 2009 р.: тези доповідей. - Симферопіль, 2009. - С. 63-64.