Пароксизмальна активність ЦНС при дії лігандів гальмових медіаторних систем. Параметри і характерні відмінності динаміки епілептичних комплексів. Гіпотеза необоротності процесів масопереносу лікарських засобів безпосередньо аплікованих на біофазу їх дії.
Аннотация к работе
АВТОРЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук Фармакодинаміка і механізми дії лігандів гальмових медіаторних систем при експериментальному моделюванні пароксизмальних станів ЦНСЗахист відбудеться „23„ травня 2003 року о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.600.01 при Одеському державному медичному університеті МОЗ України (65026, м. З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Одеського державного медичного університету МОЗ України (65026, Одеса, пров. Досліджена динаміка зміни величин МЕД коразолу, пікротоксину, бемегріду і стрихніну на фоні введення феназепаму, барбіталу і етанолу, припускає незалежний від впливу інверсних агоністів механізм дії першого і виявляє необмежене зростання МЕД в умовах введення високих доз останніх. В умовах дослідження ГАМК-залежних струмів нейронів (клітин Пуркіньє), показано, що пеніцилін і бемегрід можуть бути охарактеризовані як ліганди з низькою спорідненістю, що неселективна взаємодіють як з рецептором, так і з його комплексом з ГАК, а пікротоксин і 5-орто-2’-хлор-2-амінобензофенон, як ліганди, що утворюють стійку частицю ”рецептор-ГАМК-ліганд” з низькою провідністю іонофору. Исследование динамика изменений ионного тока нейронов клеток Пуркинье, индуцируемого приложением медиатора и обратных агонистов ГАМКА-рк показало, что пенициллин и бемегрид могут быть охарактеризованы как лиганды с низким сродством, неселективно взаимодействующие как с рецептором, так и его комплексом с ГАМК, в основе механизма фармакологической активности пикротоксина и бензофенона предполагается процесс образования устойчивой частицы “лиганд-рецептор-ГАМК” с низкой провідністю ионофора. обоснованы механизмы и характеристика процессов кинетики взаимодействия лигандов с ГАМКА-рк с использованием для их интерпретации марковских кинетических схем. отмеченная активность 5-бром-2’-хлор-2-аминобензофенона при непосредственном воздействии на нейроны клеток Пуркинье, позволяет предложить данное соединение как инструмент для исследования ГАМК-медиаторной системы в электрофизиологических экспериментах in vitro.Дослідження у галузі нейрофармакології та нейрофізіології дозволили висунути і обгрунтувати принципові положення про провідне значення дефіциту гальмових амінокислот у розвитку ряду патологічних станів ЦНС, таких як епілепсія, афективні розлади, пресинильна деменція, хвороба Паркінсона, хорея Гетингтона (Zigmond M.J. et al, 1999, Chebib M., et al., 2000; Макулькин Р.Ф., 1982). Для обґрунтування принципів взаємозвязку між динамікою фармакологічного ефекту лікарських засобів in vivo, механізмами дії на молекулярному рівні і кінетикою вмісту лігандів у організмі необхідно визначити найбільш загальні характеристики зазначених підсистем і параметри взаємозвязку між ними. Вивчення процесів взаємодії агоністів, інверсних агоністів, антагоністів-лігандів медіаторних систем ЦНС розкриває широкі можливості не тільки для аналізу механізмів дії і особливостей виявлення їх фармакологічної відповіді на рівні цілісного організму, але і дозволяє дослідити особливості функціонування медіаторних систем in vivo у різних режимах (нормі та експериментальній патології або, наприклад, функціонального стану, що змінються під впливом лігандів з різними механізмами дії). Відповідно меті роботи були поставлені наступні задачі: Дослідити особливості роботи медіаторних систем і їх елементів in vivo, in situ та in vitro у функціональному стані, що змінюється в наслідок впливу лігандів з різним механізмом дії. Провести порівняльний аналіз особливостей формування епілептичних комплексів при аплікації на кору головного мозку щурів інверсних агоністів ГАМКА - і гліцинової медіаторних систем і оцінити вплив на епілептичну активність прямих агоністів - протисудомних сполук. обґрунтувати підход і формальний апарат для визначення структури і параметрів кінетичної схеми розподілу лігандів ГАМКА - медіаторної системи при їх безпосередній аплікації на „біофазу дії„ на основі аналізу динаміки фармакологічних ефектів досліджуваних сполук.У ході роботи використовувались феназепам, 5-бром-2’-хлор-2 - амінобензофенон (БФ), барбітал натрію, етанол і судомні агенти - коразол, бікукулін, пікротоксин, стрихнін і бензпеніцилін. Електрофізіологічні експерименти проводили в умовах гострого досліду, утворюючи детермінантні і залежні осередки шляхом аплікацій пеніциліну (10% і 1%), стрихніну (1% і 0,1%), бікукуліну (1% і 0,1%), пікротоксину (1% і 0,1%) на поверхню неокортексу, феназепам (14 мг/кг), барбітал натрію (40 мг/кг) і етанол (5 г/кг) вводили дослідним тваринам внутрішньоочеревинно. Для визначення мінімальних ефективних доз (МЕД), що викликають показники судомного нападу, які реєструються у досліді: клоніко - тонічні судоми (ДКТС) та тонічну екстензію (ДТЕ), - тваринам внутрішньосудинно в хвостову вену вводили з швидкістю 0,01 мл за секунду розчини: бемегріду (0,01 %), коразолу (1 %), стрихніну (0,02 %) на фоні попереднього (за 30 хв) введення різних доз феназепаму, барбітал натрію і етанолу.