Аналіз даних захворюваності і смертності родичів і свояків пробандів в китайській провінції Хебей. Перевірка гіпотези про зв"язок раку стравоходу з генетичними і епігенетичними змінами гена-супресора. Розрахунок показника успадковуваності захворювання.
Аннотация к работе
Було виявлено сімейне накопичення випадків захворювання (Zhang, Yan, Sun, 1999), розраховано показники успадковуваності, які сильно варіювали від популяції до популяції (Wu, Sun, 2004). Останніми роками дослідники звернулися до вивчення молекулярних основ раку стравоходу. Видавалося важливим провести дослідження змін гена FHIT хворих на рак стравоходу з провінції Хебей, яка відрізняється найвищою в світі частотою цього захворювання. вивчити делеції в гені FHIT в пухлинних і нормальних клітинах хворих на рак стравоходу; Вперше за результатами аналізу здорової тканини пацієнтів були розраховані частоти алелей гена FHIT і висунуто припущення, що висока розповсюдженість раку стравоходу у дослідженому регіоні Китаю повязана із високою частотою делецій цього гену.Вивчено родоводи 603 (467 чоловіків і 136 жінок) хворих на рак стравоходу, що проживають у провінції Хебей, і 211 мешканців повіту Цийсян (154 чоловіки і 57 жінок). Пухлинні і гомологічні здорові тканини 22 (17 чоловіків і 5 жінок) хворих на рак стравоходу було отримано хірургічним шляхом. Перевірку гіпотези про звязок раку стравоходу з генетичними і епігенетичними змінами гена FHIT проведено за допомогою критерію ?2 і точного методу Фішера (R. A. Розподіл випадків раку в сімях і популяції демонструють характерний для цих захворювань ефект Картера, який виявляється в тому, що пробанди статі, що рідше вражається, мають вищу спадкову обтяженість, ніж пробанди статі, що часто вражається. Смертність від раку стравоходу підвищена в порівнянні із популяційним значенням не тільки у родичів, але й у чоловіків (дружин) і свояків пробандів (табл.5), що також може свідчити про наявність чинника спільного середовища за умови, що вони не мають загальних генів із пробандом.У дисертаційному дослідженні проведено епідеміологічне, популяційно-генетичне і молекулярно-генетичне вивчення раку стравоходу серед населення китайської провінції Хебей, яка характеризується найвищою у світі частотою цього захворювання. Сімейне накопичення раку стравоходу більш виражено в родоводах хворих жінок. Успадковуваність раку стравоходу (73%) вказує на існування в системі генетичного контролю захворювання не повністю пенетрантного гена із сильним ефектом, такого, як вивчений ген FHIT. У 63% гетерозиготних носіїв мутації гена FHIT у ракових клітинах виявлена втрата гетерозиготності 5 екзона, у 57% втрата гетерозиготності відбулася у 8 екзоні. Генетична або епігенетична зміна гена FHIT виявлена в ракових клітинах у всіх пацієнтів, що дає підставу розглядати його як головний чинник схильності до раку стравоходу у дослідженій частині населення Китаю.
План
2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Вывод
У дисертаційному дослідженні проведено епідеміологічне, популяційно-генетичне і молекулярно-генетичне вивчення раку стравоходу серед населення китайської провінції Хебей, яка характеризується найвищою у світі частотою цього захворювання.
1. Серед хворих на рак стравоходу з провінції Хебей зсув у бік чоловічої статі виражений сильніше (3,5:1), ніж в середньому у хворих (1,7:1), а також сильніше, ніж у населення Китаю вцілому (1,06:1). Сімейне накопичення раку стравоходу більш виражено в родоводах хворих жінок. Найбільш високе сімейне накопичення виявлено у пробандів повіту Цийсян. Ризик раку стравоходу підвищений не тільки для родичів хворого, але також для їх чоловіків або дружин і свояків.
2. Тестування моногенної моделі успадкуваня раку стравоходу показало її неспроможність. Успадковуваність раку стравоходу (73%) вказує на існування в системі генетичного контролю захворювання не повністю пенетрантного гена із сильним ефектом, такого, як вивчений ген FHIT.
3. Частота делеції в 5 екзоні гена FHIT складає q=0,37, в 8 екзоні q=0,09. Згідно розрахункам, 14% населення провінції Хебей є гомозиготними носіями делеції в екзоні 5 і 47% - гетерозиготними. Менше 1% є гомозиготами і 16% - гетерозиготами по делеції в 8 екзоні.
4. У 63% гетерозиготних носіїв мутації гена FHIT у ракових клітинах виявлена втрата гетерозиготності 5 екзона, у 57% втрата гетерозиготності відбулася у 8 екзоні. Гіперметилювання гена FHIT виявлено в клітинах пухлини у 77% пацієнтів.
5. Генетична або епігенетична зміна гена FHIT виявлена в ракових клітинах у всіх пацієнтів, що дає підставу розглядати його як головний чинник схильності до раку стравоходу у дослідженій частині населення Китаю.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. Під час генетичного консультування з метою орієнтовної оцінки вірогідності захворювання на рак стравоходу у наступного нащадка доцільно використовувати таблиці повторного ризику.
2. Формуючи групи ризику щодо раку стравоходу доцільно звертати увагу на стать того, хто консультується. Чоловічу стать слід вважати фактором підвищеного ризику на рак стравоходу.
3. Чинником, що збільшує генетичний ризик раку стравоходу, вважати наявність в сімї жінки, що має це захворювання.
4. До групи підвищеного ризику щодо захворювання на рак стравоходу необхідно відносити дружин (чоловіків) і свояків пацієнтів.
5. Кандидатами для першочергового молекулярно-генетичного обстеження на схильність до раку стравоходу належить вважати чоловіків, які мають близьких родичок з таким захворюванням.
6. Для уточнення ризику захворювання на рак стравоходу рекомендується досліджувати ген FHIT відносно делецій в області 5 і 8 екзонів і/або метилювання.
Список литературы
1. Цао Юй. Генетико-эпидемиологическое исследование рака пищевода в Китае / Цао Юй, Л.А. Атраментова // Вісник Харківського національного університету. Серія: Біологія. - 2006. - Вип. 3, (№ 729). - С. 141-146.
(Особистий внесок здобувача - збір генетико-демографічного матеріалу, проведення розрахунків, складання таблиць, складання списку літератури, написання вступу статті.)
2. Цао Юй. Сегрегационный и компонентный анализ рака пищевода в провинции Хебэй / Цао Юй, Л.А. Атраментова // Вісник Харківського національного університету. Серія: Біологія.-2006, - Т.748, №(4)-С. 87-91.
(Особистий внесок здобувача - збір генетико-демографічного матеріалу, проведення розрахунків, складання таблиць, складання списку літератури, написання вступу статті.)
3. Цао Юй. Делеции гена FHIT при раке пищевода / Цао Юй, Л.А. Атраментова // Вісник Харківського національного університету. Серія: Біологія.-2007, - вып 6, Т 788 - С. 85-89.
(Особистий внесок здобувача - виділення ДНК, проведення полімеразної ланцюгової реакції, елекрофорезу, статистичного аналізу, складання таблиць і списку літератури, написання методичного розділу статті.)
4. Цао Юй. Метилирование гена FHIT у больных раком пищевода / Цао Юй, Л.А. Атраментова // Актуальні проблеми акушерства і ГІНЕКОЛОГІЇ, клінічної імунології та медичної генетики / Збірник наукових праць, - 2008 - Т. 15, С. 193-202.
(Особистий внесок здобувача - виділення ДНК, проведення метилспецифічної полімеразної ланцюгової реакції, елекрофорезу, статистичного аналізу, складання таблиць і списку літератури, опис методів дослідження.)
5. Цао Юй. Ген FHIT у канцерогенезі / Цао Юй, Л.А. Атраментова // Світ медицини та біології -2008 - № 3, С. 133- 136.
(Особистий внесок здобувача - складання рефератів статей з раку стравоходу.)
6. Цао Юй. Потеря гетерозиготности гена FHIT как фактор риска рака пищевода / Цао Юй, Л.А. Атраментова // Фактори експериментальної еволюції організмів. Збірник наукових праць. - Т.4. - Київ, 2008. - ЛОГОС. - С.438-442.
(Особистий внесок здобувача - виділення ДНК, проведення полімеразної ланцюгової реакції, елекрофорезу, статистичного аналізу, складання таблиць і списку літератури, написання методичного розділу статті.)
7. Цао Юй. Генетико-епідеміологічне дослідження раку стравоходу в Китаї / Цао Юй. // II міжнародна наукова конференція студентів та аспірантів «Молодь і поступ біології» / Збірник тез . Львів - 2006. С. 163-164.
8. Цао Юй. Половые различия в заболеваемости раком пищевода в Китае / Цао Юй. // Материалы трудов I-й международная конференция молодых ученых «биология: от молекулы до биосферы». - 2006 - Харьков. С.118
9. Цао Юй. Генетический анализ рака пищевода в Китае / Цао Юй. // Материалы трудов Научно-практической конференции с международным участием «Актуальні питання медичної генетики»- 2007- Киев. С.136-137.
10. Цао Юй. Делеции гена FHIT при раке пищевода / Цао Юй. // Материалы трудов II-й международной конференции молодых учених «Биология: от молекулы до биосферы» - 2007- Харьков. С.149-150
11. Цао Юй. Генетический анализ рака пищевода в населении Китая (провинция Хебэй) /Цао Юй, Л.А. Атраментова // IV зїзд медичних генетиків України (з міжнародною участю), Львів, 2008, с.87.
(Особистий внесок здобувача - узагальнення результатів дослідження, написання тез. )