Ендотеліальні і тромбоцитарні фактори у хворих на гіпертонічну хворобу в динамиці моно- та комбінованої терапії з використанням інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту - Автореферат

Недостатньо вивченими є питання про те, з якими антигіпертензивними препаратами раціонально комбінувати ІАПФ, як впливає комбінація ІАПФ з іншими антигіпертензивними препаратами на стан ендотеліальних факторів, функціональну активність тромбоцитів, метаболічні системи [Сидоренко Б.А., Преображенський Д.В., 1999; Ruilope L.M., 1998; Witherow F., at all., 2000]. В звязку з викладеними вище даними значний інтерес представляє розробка найбільш оптимальних схем застосування ІАПФ у вигляді монотерапії та комбінації з іншими антигіпертензивними препаратами у хворих на ГХ з урахуванням клініко-патогенетичних особливостей захворювання, зокрема резистентності до терапії, наявності супутньої патології та факторів ризику серцево-судинних захворювань. Вивчити характер змін ендотеліальних, тромбоцитарних та метаболічних показників у хворих на ГХ під впливом комбінованої терапії ІАПФ з тіазидовими діуретиками і антагоністами кальцію. Оцінити стан вазопресорних і вазодепресорних ендотеліальних факторів, метаболічних показників, стан тромбоцитарного гемостазу у хворих на резистентну ГХ в динаміці лікування ІАПФ в поєднанні з тіазидовими діуретиками, антагоністами кальцію і кардіоселективними бета-адреноблокаторами. Виявлено значне покращання функціонального стану ендотелію і тромбоцитів у хворих на резистентну ГХ при використанні трьох-і чотирьохкомпонентної антигіпертензивної терапії: ІАПФ тіазидовий діуретик антагоніст кальцію бензотиазепінового ряду тривалої дії або ІАПФ тіазидовий діуретик антагоніст кальцію дигідропіридинового ряду тривалої дії кардіоселективний бета-адреноблокатор.

За темою дисертаційної роботи опубліковано 11 наукових праць, з них 4 статті у наукових часописах. 2 статті в сбірках наукових праць i 5 тезів доповідей на науково-практичних конференціях (в тому числі 2 - на міжнародних).

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається із вступу, розділу огляду літератури, розділу власних спостережень, що включає 4 підрозділи, висновків, практичних рекомендацій, та списку літератури. Дисертація викладена на 161 сторінках машинопису, ілюстрована 7 малюнками, 29 таблицями, що складає 11 сторінок.

Список використаних літературних джерел містить 264 найменування ( з них 93 - українською та російською мовами і 171 - зарубіжних джерел), що займають 25 сторінок.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Робота виконана на базі відділення артеріальної гіпертонії Інституту терапії АМН України (м. Харьків). Обстежено 151 хворих на ГХ II стадії (ВООЗ, 1996 р.) нерезистентного та резистентного перебігу віком від 25 до 68 років та 32 практично здорові особи.

Хворим проводили загальні клінічні та інструментальні дослідження, вивчались показники системної гемодинаміки та структурно-функціонального стану міокарда за допомогою эхокардіографії в М-режимі ("Aloka" SSD-280 (Японія) за загальноприйнятою методикою. Вміст в крові стабільного метаболіту простацикліну 6-кето-ПГF1б ?а стабільного метаболіту ТХА2 - ТХВ2 оцінювали радіоімунологічним методом (набори фірми "Clinical Assay " (США), рівень в крові ЕТ-1 - радіоімунологічним методом (набори фірми DRG). Дослідження агрегаційних властивостей тромбоцитів проводили фотометричним методом по G.Born. Ліпідний спектр крові вивчали імуноферментним методом на автоаналізаторі "Clinicin Corona" фірми ЛКБ (Швеція) з використанням наборів фірми " Bithringes Manmheim" (ФРН-Австрія). Стан процесів ПОЛ вивчали за допомогою визначення в плазмі крові кількості малонового диальдегіду (за методом Ohkawa).

Хворим на ГХ II стадії нерезистентного перебігу було проведено терапію наступними препаратами. 37 пацієнти одержували монотерапію ІАПФ беназеприлом (препарат “сибацен” фірми “Ciba-Geigy”) в дозі 20 мг на добу в один прийом протягом 8-ми тижнів. За повний ефект приймали зниження дістолічного артеріального тиску (ДАТ) нижче 90 мм рт.ст. 32 хворим призначали комбінацію беназеприлу (20 мг в на добу в один прийом) з гіпотіазидом (25 мг на добу в один прийом). 30 хворим призначали беназеприл (20 мг на добу в один прийом) і антагоніст кальцію бензотиазепінового ряду ділтиазем тривалої дії (“реталзем” фірми “Berlin-Chemie”) - 360 мг на добу в 2 прийоми. Комбінована терапія продовжувалась також протягом 8-ми тижнів. Критерії повного ефекту були такими ж, як і при монотерапії. Ефект вважався повним, якщо ДАТ знижувався менш, ніж до 90 мм рт.ст.

Для лікування хворих на резистентну форму ГХ використовували наступні комбінації препаратів: беназеприл - 20-40 мг/добу за 1-2 прийоми гіпотіазид - 25-50 мг/добу за 1 прийом ділтіазем тривалої дії - 360-540 мг/добу за 2 прийоми (група з 27 чоловік), або беназеприл - 20-40 мг/добу за 1-2 прийоми гіпотіазид - 25-50 мг/добу за 1 прийом антагоніст кальцію дигідропіридинового ряду тривалої дії (“адалат СЛ” фірми “Bayer”) - 40-80 мг/ добу за 2 прийоми кардіоселективний бета-адреноблокатор (атенолол) - 50-100 мг/добу за 2 прийоми (група з 25 чоловік).

Статистична обробка отриманих результатів проводилась за допомогою ІВМ/РС програмою "СТАТИСТИКА".

Результати дослідження та їх обговорення. У обстежених хворих виявлені наступні фактори ризику серцево-судинних захворювань: обтяжений анамнез з ГХ (з боку одного або двох батьків) - у 43 % пацієнтів (65 чоловіки), надлишкова маса тіла - у 26 % хворих (39 чоловік), куріння - у

30 % (45 чоловік). 36 % (54 чол.) обстежених страждали на ІХС (стабільну стенокардію II функціонального класу). Серцева недостатність I стадії була виявлена у 35% хворих (52 чоловік), ІІ А стадії - у 45% хворих ( 68 чоловік). Тривалість захворювання на ГХ у обстежених хворих складала від 5 до 27 років. У хворих на резистентну ГХ в порівнянні з нерезистентною формою виявлена достовірно більша частота наступних факторів ризику: обтяженого анамнезу з ГХ, надлижкової маси тіла та куріння (p<0.05). Також при резистентної ГХ частота СН була достовірно більшою (p<0.05) ніж у хворих з нерезистентною ГХ. Встановлено, що тривалість гіпертензії у хворих на резистентну ГХ була статистично достовірно довше (10±2 роки) ніж при нерезистентної ГХ (4±1 роки), (p<0/05). Група контролю була представлена 32 здоровими особами.

Середній рівень артеріального тиску (АТ) в групі хворих на ГХ II стадії нерезистентного перебігу склав: систолічний АТ (САТ) - (173 11) мм рт. ст., ДАТ - (106 6) мм рт.ст. У осіб, що страждали на резистентну форму ГХ АТ був вищим в порівнянні з АТ пацієнтів з нерезистентною ГХ (САТ - (224 23) мм рт. ст., ДАТ - (121 13) мм рт. ст.), p<0.05.

Загальний периферичний судинний опір (ЗПСО) в групі хворих на ГХ нерезистентного перебігу складав (2467 150) н.с.дм-5, що достовірно віще (p<0.05), ніж в групі контролю (1873 105) н.с.дм-5. Швидкість циркуляторного скорочення волокон міокарду у хворих на нерезистентну ГХ була (374 42) окр/с (в контролі - (492 51) окр/с, p<0,05), обємна швидкість викиду - (1,65 0,06) мл/с (в контролі - (1.97 0.1) мл/с, p<0,05). У хворих на резистентну форму ГХ виявлялось різке зростання ЗПСО до (3201 103) н.с.дм-5, в порівнянні з ГХ нерезистентного перебігу: (p<0,05). Відмічалась позитивна кореляція між тривалістю гіпертонічного анамнезу у хворих на нерезистентну форму ГХ та ЗПСО (r= 0.51, р<0.01).

ГХ II стадії нерезистентного перебігу характеризувалась підвищенням рівня ТХВ2 до (0.32 0.01) нмоль/л (в контролі - (0.29 0.02) нмоль/л, (p<0.05)) і зниженням рівня 6-кето-ПГF1б ?о (0.33 0.01) нмоль/л (в контролі - (0.36 0.01) нмоль/л, p<0.05). У хворих з таким фактором ризику серцево-судинних захворювань, як куріння, зареєстровано підвищення плазменного рівня ЕТ-1 до (12.6 1.2) пг/мл (в контролі - (10.8 1.9) пг/мл, p<0.05), статистично достовірна (p<0.05) активація ПОЛ - рівень малонового диальдегіду (15.5 1.2) нмоль/мг білка (в контролі - (13.3 0.9) нмоль/ мг білка) та підвищення швидкості агрегації тромбоцитів (36.4 1.2) од/хв (в контролі - (25.2 0.9) од/хв., p<0.05). При ГХ в поєднанні зі стабільною стенокардією ІІ функціонального класу були виявлені також суттєві порушення вказаних показників, які достовірно відрізнялись від контролю: підвищення в плазмі крові ЕТ-1 (14.3 1.3) пг/мл (p<0.05), рівня малонового диальдигіду (16.6 1.2) нмол/мг білка (p<0.05) і швидкості агрегації тромбоцитів (39.8 1.1) од/хв. (p<0.05).

У хворих на резистентну ГХ виявлено достовірно вищі показники плазменного рівня ТХВ2 - (0.42 0.01) нмоль/л, p<0.05, ніж при ГХ нерезистентного перебігу. Концентрація депресорного 6-кето-ПГF1б ?ри резистентній ГХ була достовірно (p<0.05) нижчою (0.27 0.01) нмоль/л, в порівнянні з нерезистентною ГХ. Плазмений рівень ЕТ-1 був статистично достовірно вищим (p<0.05) у хворих на резистентну ГХ - (18.9 2.1) пг/мл, в порівнянні із групою хворих на ГХ нерезистентного перебігу (12.7 1.3 пг/мл).

У хворих на резистентну ГХ було виявлено статистично достовірне (p<0.05) підвищення продуктів ПОЛ - малонового диальдегіду до (21.7 1.4) нмоль/мг білка в порівнянні з групою ГХ нерезистентного перебігу. Максимальні рівні продуктів ПОЛ( малонового диільдегіду в крові) відмічено у хворих на резистентну ГХ з супутньою стенокардією - (24.1 2.1) нмоль/мг білка, p<0.05.

Аналіз агрегаційної активності тромбоцитів виявив у хворих на резистентну ГХ достовірне (p<0.05) збільшення швидкості агрегації тромбоцитів до (47.3 2.0) од/хв, в порівнянні з нерезистентною ГХ (32.9 1.2) од/хв) і зменшення часу агрегації до (4.0 0.1) хв, p<0.05 (при нерезистентній ГХ - (4.9 0.2 хв). При резистентній ГХ і супутній стабільній стенокардії II функціонального класу показник швидкості агрегації тромбоцитів складав (51.6 2.3) од/хв і був достовірно вищим (p<0.05) за такий у хворих на нерезистентну ГХ II стадією зі стабільною стенокардією II функціонального класу (39.8 1.1) од/хв, (p<0.05).

Достовірних змін ендотеліальних, тромбоцитарних та метаболічних показників, які вивчались в роботі, у хворих на ГХ в залежності від наявності СН виявлено не було.

Таким чином, для хворих на ГХ II стадії був характерний ряд виражених прогностично несприятливих для перебігу захворювання ендотеліальних вазоактивних порушень - зниження рівня 6-кето-ПГF1б ? підвищення плазменого рівня ТХВ2, який, в свою чергу, може суттєво прискорювати процеси атерогенезу і приводити до пошкодження судинної стінки. Особливо несприятлива ситуація склалася в групі хворих на ГХ II стадії зі стабільною стенокардією ІІ функціонального класу, а також з таким фактором ризику, як куріння. При резистентній ГХ відмічено подальше погіршання ендотеліальних і тромбоцитарних показників - зростання концентрації ЕТ-1 на фоні зниження вмісту вазодепресорного ПГ-6-кето-ПГF1б, ?ільш суттєва активація ПОЛ і агрегаційної активності тромбоцитів, в порівнянні з нерезистентним перебігом захворювання.

Після 8-тижневої монотерапії беназеприлом у хворих на ГХ II стадії нерезистентної форми повний антигіпертензивний ефект спостерігали у 56 % хворих (19 чол.). САТ в цій групі знизився від (171 12) мм рт.ст. до (142 9) мм рт. ст., (p<0.05), ДАТ - від (107 8) мм рт.ст. до (89 5) мм. рт. ст (p<0.05). ЗПСО достовірно знизився на (19 1) %, (p<0.05). Покращалася насосна функція лівого шлуночка - швидкість циркулярного укорочення волокон міокарда збільшилася від (332 21) окр/с до (393 27) окр/с (p<0.05). Рівень TXB2 в плазмі крові знизився від (0.38 0.01) нмоль/л до (0.20 0.01) нмоль/л, p<0.01, а концентрація 6-кето-ПГF1б ?більшилася від (0.39 0.02) нмоль/л до (0.46 0.02), p<0.05. Достовірно значимих змін плазмених концентрацій ЕТ-1, ліпідів, активності ПОЛ і агрегаційної активності тромбоцитів в динаміці монотерапії беназеприлом зареєстровано не було. Встановлена достовірна кореляційна залежність між рівнем зниження ДАТ і зменшенням плазменої концентрації ТХВ2 ( r= 0.47, p<0.05).

Застосування в терапії комбінації беназеприла і гіпотіазиду призводило до значимої потенціації антигіпертензивного ефекту. Повний антигіпертензивний ефект було досягнуто в 82 % хворих (19 чол.). Достовірне зниження САТ на (20 2) % , ДАТ - на (19 1) %, (p<0.05) було більш суттєвим, ніж після монотерапії беназеприлом (на (16 1) % і (15 0.6) % відповідно). ЗПСО знизився на (24 3) %, p<0.05.

Статистично достовірної різниці зміни ендотеліальних, метаболічних і тромбоцитарних показників в динаміці лікування комбінацією беназеприла і гіпотіазиду, в порівнянні з монотерапією беназеприлом, нами виявлено не було.

Комбіноване використання беназеприла і ділтіазему тривалої дії також призводило до підсилення антигіпертензивного ефекту в порівнянні з монотерапією ІАПФ. Повний антигіпертензивний ефект було досягнуто в 86 % хворих (20 чол.). САТ достовірно знизився від (174 16) мм рт.ст. до (134 8) мм рт.ст., p<0.05; ДАТ - від (108 11) мм рт.ст. до (86 7) мм рт.ст., p<0.05. Ступінь зниження САТ і ДАТ була достовірно (p<0.05) вищою, ніж у варіанті монотерапії беназеприлом. ЗПСО знизився на (24 2) %, (p<0.05). Виявлено статистично достовірне зниження плазменної концентрації ТХВ2 від (0.36 0.04) нмоль/л до (0.17 0.02) нмоль/л, p<0.01, підвищення рівня 6-кето-ПГF1б ?ід (0.33 0.02) нмоль/л до (0.40 0.01) нмоль/л, p<0.05. Після курсу лікування знизилась швидкість агрегації тромбоцитів від (46.7 1.9) од/хв до (23.1 1.0) од/хв, p<0.05 і збільшився час агрегації від (4.4 0.3) хв. до (6.7 0.2) хв., p<0.05. Ступені підвищення рівня 6-кето-ПГF1б ? збільшення часу агрегації тромбоцитів були достовірно вищими (p<0.05), в порівнянні з такими після монотерапії беназеприлом, і комбінації беназеприла з гіпотіазидом.

Лікування беназеприлом з ділтіаземом тривалої дії, на відміну від монотерапії ІАПФ чи застосування беназеприла з тіазидовим діуретиком, призводило до достовірного зниження в плазмі крові ЕТ-1 від (14.9 0.9) пг/мл до (11.5 1.1) пг/мл (p<0.05) і рівня малонового диальдегіду від (17.8 1.1) нмоль/мл білка до (13.2 0.9) нмоль/мл білка (p<0.05).

Нами встановлені достовірні кореляційні залежності: між рівнем підвищення 6-кето-ПГF1б (r), ?ниження ТХВ2 (r1) та ЕТ-1 (r2) і рівнем зниження САТ (r = - 0.37, p<0.05; r1 = 0.42, p<0.01; r2 = 0.46, p<0.01); між рівнем підвищення 6-кето- ПГF1б (r3), зниження плазменої концентрації ЕТ-1 (r4) і рівнем зниження ДАТ (r3 = -0.33, p<0.05; r4 = 0.39, p<0.01).

У хворих на резистентну ГХ трьохкомпонентна терапія супроводжувалась статистично достовірним зниженням САТ від (224 20) мм рт. ст. до (161 12) мм рт.ст., p<0,01; ДАТ - від (123 11) мм рт. ст. до (97 9) мм рт. ст., p<0.001. ЗПСО після 8-тижневого лікування достовірно знизився від (3551 213) Н.с.дм-5 до (2379 156) Н.с.дм-5, р<0.05. Зменшення ЗПСО позитивно корелювало із зниженням як САТ (r= 0.49, р<0.05), так і ДАТ (r= 0.41, р<0.05). Комбінована трьохкомпонентна терапія призводила до: збільшення концентрації стабільного метаболіту простацикліну від (0.29 0.01) нмоль/л до (0.38 0.02) (р<0.05) і зменшення в плазмі вмісту ТХВ2 від (0.43 0.03) до (0.25 0.04) нмоль/л (р<0.05) і рівня ЕТ-1 від (19.12 2.78) пг/мл до (16.25 1.88) пг/мл (p<0.05). Після курсу лікування хворих на резистентну ГХ нами виявлено статистично достовірне зниження продуктів ПОЛ - рівня малонового диальдегіду в крові від (22.1 1.4) нмоль/мг білка до (17.3 1.5) нмоль/мг білка (p<0.05), агрегаційної активності тромбоцитів (достовірне зниження швидкості агрегації тромбоцитів від (49.1 3.8) од/хв до (39.8 2.1) од/хв (p<0.05) і збільшення часу агрегації від (3.8 0.3) хв до (4.7 0.2) хв, p<0.05).

Аналіз кореляційних взаємовідносин між досліджуваними показниками після трьохкомпонентної терапії у хворих на резистентну ГХ виявив негативний кореляційний звязок між ступенем підвищенням плазменого вмісту стабільного метаболіту простацикліну 6-кето-ПГF1б ? рівнем зниження ДАТ (r) і ЗПСО (r1), (r=-0.38, p<0.05; r1 = -0.42, p<0.05).

Після проведення чотирьохкомпонентної антигіпертензивної терапії у хворих на резистентну ГХ відмічено достовірний антигіпертензивний ефект, подібний до такого після трьохкомпонентної терапії. САТ достовірно знизився від (220 18) мм рт. ст. до (165 14) мм рт.ст., p<0,01, ДАТ - від (125 14) мм рт. ст. до (96 8) мм рт. ст., p<0.001, що супроводжувалось зниженням ЗПСО від (3648 277) Н.с.дм-5 до (2371 189) Н.с.дм-5 , р<0.05, підвищенням ХО від (4.5 0.3) л/хв до (5.3 0.4) л/хв, p<0.05.

Після курсу лікування хворих на резистентну ГХ зареєстровано підвищення плазменої концентрації стабільного метаболіту простацикліну

6-кето-ПГF1б ?ід (0.24 0.03) нмоль/л до (0.31 0.01) нмоль/л (р<0.05), зниження концентрації ТХВ2 від (0.40 0.05) до (0.24 0.04) нмоль/л (р<0.05), рівня ЕТ-1 від (20.22 1.96) пг/мл до (16.79 1.35) пг/мл (р<0.05) і продуктів ПОЛ - малонового диальдегіду в крові від (23.3 2.1) нмоль/мг білка до (16.9 1.6) нмоль/мг білка.

Аналіз динаміки агрегаційної активності тромбоцитів виявив достовірне зниження швидкості агрегації тромбоцитів від (51.6 4.2) од/хв до (40.2 3.1) од/хв (р<0.05) і збільшення часу агрегації від (3.6 0.2) хв до (4.6 0.3) хв (р<0.05).

У хворих на резистентну ГХ після комбінованого лікування беназеприлом, атенололом, ніфедіпіном тривалої дії і гіпотіазидом зареєстровано позитивний кореляційний звязок між ступенем зниження ДАТ і рівня ТХВ2 (r = 0.44, p<0.05); ступенем зниження ЗПСО і рівня ЕТ-1 (r= 0.46, p<0.05).

Результати проведених досліджень свідчать про те, що у хворих на ГХ антигіпертензивний ефект ІАПФ, як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з тіазидовими діуретиками, антагоністами кальцію і бета-адреноблокаторами, супроводжується рядом суттєвих ендотеліальних, метаболічних і тромбоцитарних змін, котрі в значній мірі і обумовлюють цей ефект. Вже після монотерапії ІАПФ у хворих на ГХ нерезистентного перебігу виявляються позитивні зміни таких вазоактивних факторів, як ТХВ2 і 6-кето-ПГF1б, ? комбінація ІАПФ з тіазидовим діуретиком чи антагоністом кальцію призводить ще й до статистично достовірного підвищення антигіпертензивного ефекту. Але тільки поєднання беназеприлу з антагоністом кальцію бензотиазепінового ряду - ділтіаземом тривалої дії, в порівнянні з монотерапією беназеприлом чи комбінацією ІАПФ з гіпотіазидом, супроводжувалось достовірним і значимим зниженням концентрації в крові потужної вазоконстрикторної субстанції ЕТ-1 і зменщенням активності ПОЛ.

Комбінована антигіпертензивна терапія з використанням ІАПФ, тіазидових діуретиків, антагоністів кальцію тривалої дії та кардіоселективних бета-адреноблокаторів дозволяє суттєво покращати стан ендотеліальних, тромбоцитарних і метаболічних факторів прогресування ГХ та трансформації її в резистентні до антигіпертензивної терапії форми захворювання. Показано, що у хворих на резистентну ГХ застосування, як трьохкомпонентної антигіпертензивної терапії ( ІАПФ антагоніст кальцію бензотиазепінового ряду тіазидовий діуретик), так і комбінації чотирьох сучасних антигіпертензивних препаратів ( ІАПФ антагоніст кальцію дигідропіридинового ряду тривалої дії тіазидовий діуретик кардіоселективний бета-адреноблокатор) супроводжується значимою активацією вазодилатаційних ендотеліальних факторів на фоні гальмування активності вазокострикторних субстанцій, агрегаційної здатності тромбоцитів та процесів ПОЛ.

ВИСНОВКИ

1. У хворих на ГХ II стадії нерезистентного перебігу, в порівнянні зі здоровими особами виявлені суттєві зміни в системі ендотеліальних вазоактивних факторів і функціональної активності тромбоцитів: достовірне зниження в крові вмісту вазодилатаційного і антиагрегантного фактору 6-кето-ПГF1 та підвищення концентрації вазоконстрикторної і проагрегантної субстанції TXB2. При наявності у пацієнтів на ГХ стабільної стенокардії і такого фактору ризику серцево-судинних захворювань, як куріння, зареєстровано статистично достовірне підвищення в крові рівня потужного вазоконстрикторного пептиду - ЕТ-1, активація ПОЛ (значимого фактора пошкодження ендотеліальних клітин) і агрегаційної активності тромбоцитів.

2. Прогресування ГХ і формування резистентності до антигіпертензивної терапії супроводжуються погіршанням ендотеліальних і тромбоцитарних показників на фоні подальшої активації ПОЛ. При резистентній формі ГХ виявлено статистично достовірне зниження в крові 6-кето-ПГF1б, підвищення концентрації ЕТ-1, продуктів ПОЛ і посилення агрегаційної активності тромбоцитів, в порівнянні з нерезистентною ГХ.

3. Антигіпертензивна дія монотерапії ІАПФ (беназеприлом) у хворих на ГХ II стадії нерезистентного перебігу супроводжується статистично достовірним підвищенням рівня 6-кето-ПГF1б ? зниженням вмісту TXB2 в крові.

4. Комбінація беназеприла і тіазидового діуретика (гіпотіазиду) у хворих на ГХ II стадії нерезистентного перебігу, в порівнянні з монотерапією беназеприлом, статистично достовірно підвищує антигіпертензивний ефект терапії і не призводить до достовірних змін ендотеліальних, тромбоцитарних показників і активності ПОЛ.

5. Лікування хворих на ГХ II стадії нерезистентного перебігу беназеприлом в комбінації з антагоністом кальцію бензотиазепінового ряду - ділтіаземом тривалої дії супроводжується статистично достовірним підсиленням антигіпертензивного ефекту в порівнянні з монотерапією ІАПФ, а також збільшенням концентрації в крові вазодилататорного фактора- 6-кето-ПГF1б, ?ниженням рівня вазоконстрикторного та проатерогенного фактора TXB2 і функціональної активності тромбоцитів, в порівнянні як з монотерапією беназеприлом, так і терапією беназеприлом з гіпотіазидом.

6. Для комбінованої терапії беназеприлом і ділтіаземом тривалої дії, на відміну від монотерапії беназеприлом або поєднання беназеприлу з тіазидовим діуретиком, характерним є статистично достовірне зниження в крові потужної вазоконстрикторної субстанції - ЕТ-1 та інтенсивності ПОЛ.

7. Лікування хворих на резистентну ГХ за допомогою трьохкомпонентної (беназеприл гіпотіазид ділтіазем тривалої дії) або чотирьохкомпонентної терапії (беназеприл гіпотіазид ніфедіпін тривалої дії атенолол) призводить до достовірного антигіпертензивного ефекту і супроводжується статистично значимим зменшенням в крові рівня ЕТ-1 і продуктів ПОЛ, зниженням агрегаційної активності тромбоцитів, підвищенням плазменного рівня 6-кето-ПГF1б. ?ираженість змін показників ЕТ-1, 6-кето-ПГF1 агрегаційної активності тромбоцитів достовірно корелює зі ступенем зниження АТ в динаміці лікування.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Комбінована терапія ІАПФ і антагоністом кальцію бензотиазепінового ряду найбільш позитивно впливає на ендотеліальні і тромбоцитарні порушення у хворих на ГХ (в порівнянні з монотерапією ІАПФ і комбінацією ІАПФ і тіазидового діуретика). Поєднання в лікуванні ІАПФ з антагоністом кальцію бензотиазепінового ряду тривалої дії є найбільш доцільним у хворих на ГХ з супутньою стабільною стенокардією, підвищеними вихідними показниками ПОЛ і агрегаційної активності тромбоцитів, а також такими факторами ризику серцево-судинних захворювань, як куріння. Рекомендовані наступні дози препаратів: беназеприл 20-40 мг на добу за 1 або 2 прийоми і ділтіазем тривалої дії 360-540 мг на добу за 2 прийоми.

2. У хворих на резистентну ГХ оптимальними схемами для тривалої терапії, як з точки зору антигіпертензивної ефективності, так і позитивного впливу на ендотеліальні і тромбоцитарні порушення, є наступні: трьохкомпонентна терапія - ІАПФ тіазидовий діуретик антагоніст кальцію бензотиазепінового ряду тривалої дії і чотирьохкомпонентна терапія - ІАПФ тіазидовий діуретик антагоніст кальцію дигідропіридинового ряду тривалої дії кардіоселективний бета-адреноблокатор.

3. Особам, що страждають на резистентну ГХ рекомендуються наступні дози препаратів в комбінованій терапії: а) беназеприл 20-40 мг на добу за 1 або 2 прийоми гіпотіазид 25-50 мг за 1 прийом щодня ділтіазем тривалої дії 360-540 мг на добу за 2 прийоми; б) беназеприл 20-40 мг на добу за 1-2 прийоми гіпотіазид 25-50 мг за 1 прийом щодня ніфедіпін тривалої дії 40-80 мг на добу за 2 прийоми атенолол 50-100 мг на добу за 2 прийоми.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1. Васильєв Ю.М., Божко В.В. Гуморальні i клітинні зміни під впливом лікування інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту у хворих на гіпертонічну хворобу // Вісник фармації.-1995.-N3-4.- C.95-98.

2. Божко В.В. Применение беназеприла при гипертонической болезни // Український кардіологічний журнал.-1998.-N 12.-С.60-61.

3. Божко В.В. Влияние каптоприла на процессы атерогенеза у больных гипертонической болезнью // Фармаком.-1998.-N 5.-С.53-55.

4. Коваль С.Н., Божко В.В., Хасанова Х.Д. Помірна гіпертонія: гемодинамічні, гуморальні i метаболічні зміни у хворих під дією терапії капозидом// Ліки України.-1999.-N 2.-С.31-32.

5. Божко В.В., Горб Ю.Г. Гемодинамические и натрийуретические эффекты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных гипертонической болезнью // Достижения и перспективы развития терапии в канун XXI века: Сб. науч. тр. / МЗ Украины, ХГМУ, НИИ терапии АМН Украины. -2000.- C 38-41. 6. Коваль С.Н., Божко В.В. Эндотелиальные и метаболические эффекты комбинированной терапии у больных гипертонической болезнью// Достижения и перспективы развития терапии в канун XXI века: Сб. науч. тр. / МЗ Украины, ХГМУ, НИИ терапии АМН Украины.-2000.- С.167-170.

6. Волос Б.Е., Денисенко В.П., Снегурская И.А., Божко В.В, Кириенко А.Н.

7. Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении больных с рефрактерной артериальной гипертензией // Український кардіологічний журнал: Матеріали V конгресу кардіологів України, м. Київ, 12- 14 травня 1997 р.-1997.-Додаток до N3.- С.9.

8. Божко В.В, Денисенко В.П. Изменения гемодинамики у больных артериальной гипертензией под влиянием каптоприла // I конгресс Ассоциации кардиологов стран СНГ: Тез. докл., Москва, 20-23 мая 1997 г.-М.,1997.-С.194.

9. Vasiliev Y.M., Bozhko V.V., Volos B.E., Koval S.N. ACE -inhibitors effects //

10. Cardiovascular Drugs and Therapy: Abstract of the 5 th International Symposium on Cardiovascular Pharmacotherapy, Minneapolis, 1993, Vol.7, Suppl.2, Р.037

11. Zeinalov F.M., Koval S.N., Volos B.E., Kirienko A.N., Bozhko V.V. Zhmuro A.V. Plasmopheresis and enalapril in the complex therapy of the patients with refractory arterial hypertension// Eighth European Meeting on Hypertension, Milan, Italy, 13-16 June 1997: Abstracts book.-1997.-S 211, P.413.

12. Коваль С.Н., Снегурская И.А., Божко В.В. Резник Л.А Роль эндотелиальных факторов в механизме гипотензивного действия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента// Нові напрямки профілактики, діагностики та лікування серцево-судинних захворювань: Тези доп. Української науково-практ. конф. Кардіологів i кардіохірургів з міжнародною участю, Київ, 26-28 травня 1999.-Київ,1999.-С.155-156.