Експериментальне вивчення церебропротекторних та психотропних властивостей діакамфу - Автореферат

Медико-соціальне значення ЦД обумовлено високим ризиком інвалідизації, смертності та наявністю численних ускладнень, що обтяжують перебіг захворювання, погіршують його прогноз та вимагають додаткових зусиль при лікуванні (И.И.Дедов, 1998; N.N.Abourisk, 1996). ЦД змінює звичний життєвий стереотип хворих, впливає на рівень їх соціальної адаптації та погіршує якість життя, тому є актуальним визначення взаємозвязку між особливостями метаболізму та психічного стану хворих (Б.Б.Салтыков, 2003). Психічні порушення погіршують якість життя хворих і вимагають додаткових витрат на їх лікування та догляд. Зясувати наявність церебропротекторної та психотропні дії діакамфу, вивчити його взаємодію з алкоголем та можливі механізми церебропротекторної та психотропної дії. Для уточнення можливих ланок механізму церебропротекторної та психотропної дії діакамфу визначити його взаємодію з імідазоліновими рецепторами; вивчити вплив на рівень моноамінів - нейромедіаторів головного мозку; зясувати вплив на про-та антиоксидантний баланс при ураженні головного мозку; дослідити вплив на витривалість головного мозку до гіпоксії.У дисертації наведено нове вирішення важливої наукової задачі - корекції порушень центральної нервової системи, що полягає у виявленні потужних церебропротекторних, ноотропних, антидепресивних та антиалкогольних властивостей протидіабетичного препарату діакамфу. Виявлено дозозалежність ефектів діакамфу в діапазоні доз 10-50 мг/кг та визначено, що його ефективна церебропротекторна та психотропна доза співпадає з дозою, в якій він чинить виражену протидіабетичну дію (25 мг/кг), зясовано рецепторні та метаболічні ланки механізму дії діакамфу. В інтактних тварин діакамф не пригнічує локомоторну та дослідницьку активність за тестом відкритого поля, не погіршує координацію рухів за тестом стрижня, що обертається, не чинить транквілізувальну дію за тестом піднесеного хрестоподібного лабіринту, але редукує прояви внутрішньовидової агресії в ізоляційному тесті. Діакамф виявляє потужну церебропротекторну дію, яка підтверджується за критеріями збільшення виживаності на моделях білатеральної каротидної оклюзії (у 2,8 раза, р<0,05) та гравітаційної церебральної ішемії (у 1,9 раза, р<0,05), а також зменшення проявів неврологічного дефіциту на моделях ішемічного порушення мозкового кровообігу та закритої черепномозкової травми. Діакамф 25 мг/кг чинить виражену антидепресивну дію в тесті поведінки відчаю, що виявляється в зменшенні тривалості іммобілізації тварин у 3,7 раза (р<0,01) проти інтактних тварин та в 2,3 раза проти показнику на тлі іміпраміну (25 мг/кг).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У дисертації наведено нове вирішення важливої наукової задачі - корекції порушень центральної нервової системи, що полягає у виявленні потужних церебропротекторних, ноотропних, антидепресивних та антиалкогольних властивостей протидіабетичного препарату діакамфу. За вираженністю відповідних ефектів діакамф перевищує пірацетам, кавінтон та іміпрамін. Виявлено дозозалежність ефектів діакамфу в діапазоні доз 10-50 мг/кг та визначено, що його ефективна церебропротекторна та психотропна доза співпадає з дозою, в якій він чинить виражену протидіабетичну дію (25 мг/кг), зясовано рецепторні та метаболічні ланки механізму дії діакамфу.

1. В інтактних тварин діакамф не пригнічує локомоторну та дослідницьку активність за тестом відкритого поля, не погіршує координацію рухів за тестом стрижня, що обертається, не чинить транквілізувальну дію за тестом піднесеного хрестоподібного лабіринту, але редукує прояви внутрішньовидової агресії в ізоляційному тесті. На моделях судом, що їх викликано тіосемікарбазидом або стрихніном, діакамф виявляє незначну проконвульсивну активність за критерієм скорочення тривалості життя тварин, що необхідно враховувати при його подальшому клінічному використанні.

2. Діакамф виявляє потужну церебропротекторну дію, яка підтверджується за критеріями збільшення виживаності на моделях білатеральної каротидної оклюзії (у 2,8 раза, р<0,05) та гравітаційної церебральної ішемії (у 1,9 раза, р<0,05), а також зменшення проявів неврологічного дефіциту на моделях ішемічного порушення мозкового кровообігу та закритої черепномозкової травми. Діакамф сприяє збереженню гістоструктури нервової тканини головного мозку в щурів із білатеральною каротидною оклюзією.

3. Діакамф чинить виражений антиамнестичний ефект у мишей з моделями антероградного (скополамін) і ретроградного (церебральна ішемія) порушення памяті за тестом умовного рефлексу пасивного уникання. Діакамф у дозі 25 мг/кг поліпшує всі фази памяті, особливо увід і первинну обробку інформації, антиамнестична активність його складає 94% (р<0,001) проти 52% і 90% у пірацетаму ( відповідно в дозі 200 мг/кг та 400 мг/кг).

4. Діакамф 25 мг/кг чинить виражену антидепресивну дію в тесті поведінки відчаю, що виявляється в зменшенні тривалості іммобілізації тварин у 3,7 раза (р<0,01) проти інтактних тварин та в 2,3 раза проти показнику на тлі іміпраміну (25 мг/кг). Цей вид активності підтверджено в тесті трифтазинової каталепсії, за яким діакамф чинить антикаталептогенну дію, що є корелятом антидепресивного ефекту.

5. Дослідження взаємодії діакамфу з етанолом на мишах виявило його виражені антиалкогольні властивості. Діакамф збільшує виживаність тварин із смертельною алкогольною інтоксикацією на 72% порівняно з модельною патологією та пірацетамом. Він значно скорочує етаноловий наркоз (p<0,001 відносно ефекту пірацетаму). Діакамф не тільки не зменшує рівень глюкози в крові за відсутності цукрового діабету, але навіть запобігає розвитку гіпоглікемії на тлі гострого алкогольного отруєння. Діакамф редукує прояви неврологічного дефіциту, що виникають внаслідок хронічної алкогольної інтоксикації, а саме: зменшує рівень депресивності та тривожності, поліпшує координацію рухів, чинить антиамнестичний ефект. Ці властивості підтверджують його антиалкогольну та церебропротекторну дію, а також залежність психотропного ефекту від вихідного стану тварин.

6. Однією з ланок механізму церебропротекторної та ноотропної дії діакамфу є стимуляція імідазолінових рецепторів, оскільки їх специфічний блокатор ефароксан повністю скасовує церебропротекторний та антиамнестичний ефект діакамфу відповідно на моделях білатеральної каротидної оклюзії та скополамінової амнезії.

7. Діакамф підвищує рівень церебрального дофаміну - на 26,5% (р<0,01) та, за даними кореляційного аналізу, спряженість катехоламінергічних процесів, а також зменшує співвідношення норадреналін/дофамін, що може бути однією з ланок механізму психотропної дії. Зміни вмісту даних медіаторів на тлі діакамфу подібні до змін під впливом ноотропа пірацетаму та антидепресанта іміпраміну та, ймовірно, беруть участь у реалізації відповідних психотропних властивостей. На вміст серотоніну в головному мозку діакамф не впливає.

8. До церебропротекторної активності діакамфу долучаються його антиоксидантні властивості. Порівняно з показниками модельної патології на тлі діакамфу в щурів із закритою черепно-мозковою травмою зменшується накопичення продуктів пероксидного окиснення ліпідів (дієнових конюгатів та ТБК-реактантів) та менш виражене виснаження резервів антиоксидантної системи (активності каталази та супероксиддисмутази). Чутливість ЦНС до гіпоксії діакамф майже не зменшує, що доведено на моделях гемічної гіпоксії та нормобаричної гіпоксичної гіпоксії.

9. Слід вважати перспективним створення лікарських препаратів церебропротекторної та психотропної дії на основі діакамфу.

1. Єсєва О. А. Антиалкогольний ефект діакамфу / О. А. Єсєва, С. Ю. Штриголь, С. І. Мерзлікін // Ліки України. - 2007. - №112. - С. 86-87. (Особистий внесок здобувача: участь в експерименті, аналіз даних, підготовка статті)

2. Експериментальні моделі церебральної ішемії у мишей: порівняльна характеристика гравітаційного перевантаження та каротидної оклюзії / С. Ю. Штриголь, В. С. Штриголь, О. А. Єсєва, В. О. Тіманюк // Клінічна фармація. - 2008. - Т. 12, №2. - С. 39-43. (Особистий внесок здобувача: участь в експерименті, аналіз даних, підготовка статті)

3. Есева О. А. Антидепрессивные и антиагрессивные свойства диакамфа / О. А. Есева, С. Ю. Штрыголь, С. И. Мерзликин // Український журнал клінічної та лабораторної медицини. - 2008. - Т. 3, №3. - С.60-64. (Особистий внесок здобувача: участь в експерименті, аналіз даних, підготовка статті)

4. Єсєва О. А. Ноотропний ефект протидіабетичного засобу діакамф /

О. А. Єсєва, С. Ю. Штриголь, С. І. Мерзлікін // Клінічна фармація. - 2009. - Т. 13, №2. - С. 59-61. (Особистий внесок здобувача: участь в експерименті, аналіз даних, підготовка статті)

5. Єсєва О. А. Психотропні властивості діакамфу в умовах хронічної алкоголізації / О. А. Єсєва, С. Ю. Штриголь, С. І. Мерзлікін // Український біофармацевтичний журнал. - 2009. - Т. І, №2. - С. 15-18. (Особистий внесок здобувача: участь в експерименті, аналіз даних, підготовка статті)

6. Єсєва О. А. Церебропротекторні властивості нового протидіабетичного засобу діакамфу / О. А. Єсєва, С. Ю. Штриголь, С. І. Мерзлікін // Фармаком. - 2009. - №2. - С. 110-113. (Особистий внесок здобувача: участь в експерименті, аналіз даних, підготовка статті)

7. Шатілова О. А. Зміни рівня моноамінів головного мозку в мишей під впливом нового протидіабетичного засобу діакамфу / О. А. Шатілова, С. Ю. Штриголь, С. І. Мерзлікін // Український біофармацевтичний журнал. - 2010. - №2. - С. 25-29. (Особистий внесок здобувача: участь в експерименті, аналіз даних, підготовка статті)

8. Патент на корисну модель №33367, Україна UA33367 U G09B 23/28. Спосіб моделювання глобальної церебральної ішемії у мишей /

С. Ю. Штриголь, В. С. Штриголь, В. О. Тіманюк, О. А. Єсєва - Заявка № u 200714635; Заявл. 24.12.07; Опубл. 25.06.2008. - Бюл. №12. - 13 с. (Особистий внесок здобувача: участь в експерименті, аналіз даних, оформлення патенту)

9. Патент на корисну модель № 39780, Україна МПК С07Д 235/00, А61К 31/4164, А61Р 3/00. Застосування (±)-цис-3-(2"-бензімідазоліл)-1,2,2-триметилциклопентанкарбонової кислоти як засобу, що підвищує чутливість тканин до інсуліну та проявляє антиатерогенну, нефропротекторну, церебропротекторну, ноотропну, антидепресивну та репаративну дію / С. І. Мерзлікін, С. Ю. Штриголь, Д. Г. Подгайний, Т. В. Соколюк, Н. І. Горбенко, Т. О. Куценко, В. С. Штриголь, О. А. Єсєва, О. В. Шатілов. - Заявка № u 2008 12308; Заявл. 20.10.2008; Опубл. 10.03.2009. - Бюл. № 5. - 14 с. (Особистий внесок здобувача: участь в експерименті, аналіз даних, оформлення патенту)

10. Шатілова О. А. Використання похідного бензімідазолу діакамфу для розробки лікарського засобу церебропротекторної та ноотропної дії / О. А. Шатілова, С. Ю. Штриголь, С. І. Мерзлікін. - К., 2010. - 4 с. (Інформаційний лист Укрмедпатентінформу МОЗ України № 56-2010 від 21.10.2009 р. про нововведення в системі охорони здоровя). (Особистий внесок здобувача: участь в експерименті, аналіз даних, підготовка листа)

11. Діакамф підвищує виживаність тварин при гострій алкогольній інтоксикації / О. А. Єсєва, О. В. Шатілов, О. В. Севрюков, С. Ю. Штриголь, С. І. Мерзлікін // Український вісник психоневрології - 2008. - Т. 16, вип.3 (56). - С. 78-79. (Особистий внесок здобувача: участь в експерименті, аналіз даних, підготовка статті)

12. Нарушения мозгового кровообращения и когнитивные расстройства при сахарном диабете 2-го типа / О. А. Есева, С. Ю. Штрыголь, С. И. Мерзликин, Д. В. Штрыголь // Провизор. - 2009. - №1-2. - С.15-19. (Особистий внесок здобувача: аналіз даних, підготовка статті)

13. Єсєва О. А. Експериментальне вивчення антиамнестичних властивостей пероральних протидіабетичних препаратів / О. А. Єсєва, С. Ю. Штриголь, С. І. Мерзлікін // Буковинський медичний вісник. - 2010. - Т. 14, № 1 (53). - С. 118-121. (Особистий внесок здобувача: участь в експерименті, аналіз даних, підготовка статті)

14. Єсєва О. А. Діакамф є агоністом імідазолінових рецепторів / О. А. Єсєва, С. Ю. Штриголь, С. І. Мерзлікін // Клінічна фармація в Україні: Матер. VII Всеукр. Наук.-практ. конф. за участю міжнародних спеціалістів, 6-7 листопада 2008 р. - Х.: Вид-во НФАУ, 2008 р. - С. 88. (Особистий внесок здобувача: участь в експерименті, аналіз даних, підготовка тези)

15. Розробка та вивчення експериментальної гравітаційної моделі повної церебральної ішемії у мишей / В. С. Штриголь, В. О. Синиця, О. А. Єсєва, О. В. Шатілов, С. Ю. Штриголь, В. О. Тіманюк // Актуальні питання створення нових лікарських засобів: Матер. всеукр. наук.-практ. конф. студентів та молодих вчених, 16-17 квітня 2008 р. - Х.: Вид-во НФАУ, 2008. - С. 195. (Особистий внесок здобувача: участь в експерименті, аналіз даних, підготовка тези)

16. Єсєва О. А. Захисний ефект діакамфу на моделі церебральної ішемії у щурів / О. А. Єсєва, С. Ю. Штриголь, С. І. Мерзлікін // Актуальні питання створення нових лікарських засобів: Матер. Всеукр. наук.-практ. конф. студентів та молодих вчених, 16-17 квітня 2008 р. - Х.: Вид-во НФАУ, 2008. - С. 230. (Особистий внесок здобувача: участь в експерименті, аналіз даних, підготовка тези)

17. Діакамф зменшує порушення з боку центральної нервової системи при хронічній алкогольній інтоксикації у мишей / О. А. Єсєва, О. В. Шатілов, С. Ю. Штриголь, С. І. Мерзлікін // Актуальні питання створення нових лікарських засобів: Матер. Всеукр. наук.-практ. конф. студентів та молодих вчених, 23-24 квітня 2009 р. - Х: Вид-во НФАУ, 2009. - С. 220. (Особистий внесок здобувача: участь в експерименті, аналіз даних, підготовка тези)

18. Протидіабетичний засіб діакамф як потенційний алкопротектор / О. А. Єсєва, О. В. Шатілов, О. В. Севрюков, С. Ю. Штриголь, С. І. Мерзлікін // Сучасні проблеми судово-токсикологічної науки і практики: Матер. Всеукр. наук.-практ. конф. з міжнародною участю, 9-10 квітня 2009 р. - Х., 2009. - С. 104 - 105. (Особистий внесок здобувача: участь в експерименті, аналіз даних, підготовка статті)

19. Шатілова О. А. Дослідження впливу діакамфу на перебіг черепномозкової травми у щурів / О. А. Шатілова // Актуальні питання створення нових лікарських засобів: Матер. Всеукр. наук.-практ. конф. студентів та молодих вчених, 21-22 квітня 2010 р. - Х.: Вид-во НФАУ, 2010. - С. 299.

20. Шатілова О. А. Порівняльний аналіз впливу діакамфу на рівень нейромедіаторів головного мозку в мишей / О. А. Шатілова, С. Ю. Штриголь, С. І. Мерзлікін // Матер. XIV Міжнародного медичного конгресу студентів та молодих вчених, 13-15 квітня 2010 р. - Тернопіль, 2010. - С. 315. (Особистий внесок здобувача: участь в експерименті, аналіз даних, підготовка тези) нервовий діакамф психотропний лікарський