Обґрунтування доцільності використання неопіоїдних анальгетиків в якості засобів із спазмолітичною активністю в комбінованій терапії болю та визначення антиноцицептивних властивостей спазмолітичних препаратів на моделях болю неспастичного походження.
Аннотация к работе
Препарати, які зменшують спазм, усувають ноцицептивний осередок збудження у внутрішніх органах і тим самим реалізують свій ефект як знеболюючі засоби [О.К. Болезаспокійливі препарати центрального типу дії можуть змінювати тонус гладенької мускулатури внутрішніх органів і виявляти спазмолітичну або спазмогенну дію [K. Проте, враховуючи механізми їх дії, можна припустити, що для них теж може бути властивий цей ефект. Оскільки спостерігається певний взаємозвязок між болезаспокійливою активністю й міотропною дією лікарських препаратів беззаперечний інтерес представляє дослідження спазмолітичної / спазмогенної дії анальгетиків [А.І. Це може слугувати основою для рекомендацій щодо ефективності та безпечності застосування тих або інших анальгетиків за умов болю, зумовленого спазмом гладенької мускулатури внутрішніх органів і судин.Для оцінки антиноцицептивної активності знеболюючих та спазмолітичних засобів використаний метод електричного подразнення кореня хвоста щура [M.N.Caroll et al., 1960], з чіткою реакцією вокалізації, що в експериментальній фармакології болю та знеболювання розцінюється як показник залучення не тільки сегментарних, так і супрасегментарних рівнів замикання аверсивних сигналів; модель оцтовокислих «корчів», в основі якої лежить хімічне больове подразнення [Ю.Н.Васильев, 1978]; модель термічного («гаряча пластина») подразнення кінцівок мишей [E. Проведені дослідження, які відображають характеристику впливу неопіоїдних анальгетиків на гладеньку мускулатуру судин (сегменти грудної аорти щурів) та гладенькомязові внутрішні органи (відрізки кишківника щурів) . За спазмолітичною ефективністю анальгетики розподілилися наступним чином: мелоксикам > декскетопрофен > диклофенак натрію > метамізол > піродазол > кеторолак > парекоксиб > лорноксикам. Дещо менше, але достовірне збільшення проявляли диклофенак натрію (5 мг/кг) (200%; Р <0,05), кеторолак (10 мг/кг) (169%; Р <0,05), кеторолак (5мг/кг) (156%; Р <0,05), парекоксиб (1 мг/кг) (122%; Р <0,05) та лорноксикам (0,3мг/кг) (112%; Р <0,05) у порівнянні з контролем. Результати наступної серії експериментальних досліджень показали, що дротаверин в дозі 6 мг/кг вже на 30 хв проявляв знеболюючий ефект на рівні 26,5% (Р <0,05), максимум дії препарату спостерігався на 90 хв і становив 52,1% (Р <0,05) в порівнянні із вихідним фоном.В дисертації наведене теоретичне та експериментальне вирішення наукового завдання, яке полягає в обґрунтуванні доцільності використання неопіоїдних анальгетиків в якості засобів із спазмолітичною активністю в комбінованій терапії болю та визначення антиноцицептивних властивостей спазмолітичних препаратів на моделях болю неспастичного походження. При дослідженні на грудній аорті щурів in vitro за спазмолітичною активністю (за ступенем збільшення ЕС50) досліджені препарати можна розташувати наступним чином: піродазол > кеторолак > мелоксикам > лорноксикам > парекоксиб > диклофенак натрію > метамізол > декскетопрофен; за спазмолітичною ефективністю (за ступенем збільшення сили спазмолітичного ефекту) анальгетики розподілилися в ряду: мелоксикам > декскетопрофен > диклофенак натрію > метамізол > піродазол > кеторолак > парекоксиб > лорноксикам. При дослідженні in vitro на спазмованому розчином гістаміну дигідрохлориду кишечнику щурів в оптимальній концентрації за силою спазмолітичної дії вивчені неопіоїдні анальгетики можна розташувати наступним чином: кеторолак > піродазол > диклофенак натрію > мелоксикам > метамізол > декскетопрофен > парекоксиб > лорноксикам. За ступенем кількісного рівня стабільних метаболітів оксиду азоту досліджені препарати можна розташувати таким чином: декскетопрофен (5 мг/кг) > мелоксикам (1 мг/кг) > декскетопрофен (2,5 мг/кг) > диклофенак натрію (10мг/кг) > піродазол (2,5мг/кг) > метамізол (200 мг/кг) > диклофенак натрію (5мг/кг) > кеторолак (10 мг/кг) > кеторолак (5 мг/кг) > парекоксиб (1 мг/кг) > лорноксикам (0,3мг/кг).
План
2. Основний зміст роботи
Вывод
В дисертації наведене теоретичне та експериментальне вирішення наукового завдання, яке полягає в обґрунтуванні доцільності використання неопіоїдних анальгетиків в якості засобів із спазмолітичною активністю в комбінованій терапії болю та визначення антиноцицептивних властивостей спазмолітичних препаратів на моделях болю неспастичного походження.
1. Неопіоїдні анальгетики в умовах експерименту проявляють спазмолітичні властивості. При дослідженні на грудній аорті щурів in vitro за спазмолітичною активністю (за ступенем збільшення ЕС50) досліджені препарати можна розташувати наступним чином: піродазол > кеторолак > мелоксикам > лорноксикам > парекоксиб > диклофенак натрію > метамізол > декскетопрофен; за спазмолітичною ефективністю (за ступенем збільшення сили спазмолітичного ефекту) анальгетики розподілилися в ряду: мелоксикам > декскетопрофен > диклофенак натрію > метамізол > піродазол > кеторолак > парекоксиб > лорноксикам.
2. При дослідженні in vitro на спазмованому розчином гістаміну дигідрохлориду кишечнику щурів в оптимальній концентрації за силою спазмолітичної дії вивчені неопіоїдні анальгетики можна розташувати наступним чином: кеторолак > піродазол > диклофенак натрію > мелоксикам > метамізол > декскетопрофен > парекоксиб > лорноксикам.
3. Ненаркотичні анальгетики (8-денне введення, в/о) підвищують рівень стабільних метаболітів оксиду азоту в сироватці крові, що може пояснювати або бути повязаним в деякій мірі із механізмом їх спазмолітичної дії. За ступенем кількісного рівня стабільних метаболітів оксиду азоту досліджені препарати можна розташувати таким чином: декскетопрофен (5 мг/кг) > мелоксикам (1 мг/кг) > декскетопрофен (2,5 мг/кг) > диклофенак натрію (10мг/кг) > піродазол (2,5мг/кг) > метамізол (200 мг/кг) > диклофенак натрію (5мг/кг) > кеторолак (10 мг/кг) > кеторолак (5 мг/кг) > парекоксиб (1 мг/кг) > лорноксикам (0,3мг/кг).
4. В основі порівняльного вивчення анальгетичної активності дротаверину, бендазолу, папаверину, платифіліну та вінборону на експериментальних моделях болю встановлено, що вінборон найбільш ефективний у зниженні проявів болю неспастичного ґенезу (зниження інтенсивності болю на 87,2% для вінборону, проти 80,3% для папаверину, 57,6% для платифіліну, 52,1% для дротаверину та 20,6% для бендазолу на моделі «електрошкірного подразнення кореня хвоста»). В реалізації антиноцицептивної активності класичних спазмолітиків відсутній опіатергічний налоксон-залежний компонент на моделях болю неспастичного ґенезу.
5. Встановлена вираженість анальгетичного й міотропного ефектів ненаркотичних анальгетиків з метою експериментально-теоретичного обґрунтування можливих раціональних комбінацій неопіоїдних анальгетиків та препаратів із спазмолітичною активністю. Виділена комбінація-лідер (кеторолак з дротаверином у співвідношенні 1: 1,2), яка володіє достатньо вираженими анальгетичними та спазмолітичними властивостями завдяки потенціюванню ефектів складових комбінації.
Практичні рекомендації
1. В умовах помірного спастичного стану більш доцільне застосування неопіоїдних анальгетиків: окрім анальгетичної, вони проявляють протизапальну та спазмолітичну дію.
2. При больових синдромах різного ґенезу слабкої та помірної інтенсивності доцільно використовувати спазмолітичні засоби. Застосування цих препаратів не тільки блокує спастичний біль, але і уповільнює ноцицептивні явища іншої природи, що може бути основою для подальшої розробки нових перспективних комбінацій анальгетиків та спазмолітичних засобів.
Список литературы
1. Нефьодов О.О. Спазмолітичні засоби проявляють властивості центральних анальгетиків в експерименті / О.О. Нефьодов, В.Й. Мамчур // Фармакологія та лікарська токсикологія. - 2008. - № 4 (5). - С. 43-49. (особистий внесок дисертанта: виконання експериментальної частини, аналіз та узагальнення даних, написання статті).
2. Нефьодов О.О. Фармакологічні аспекти впливу нестероїдних протизапальних засобів та класичних спазмолітиків на вісцеральний біль в експерименті / О.О. Нефьодов, В.Й. Мамчур // Фармакологія та лікарська токсикологія. - 2009. - №1 (8). - С. 15-19. (особистий внесок дисертанта: виконання експериментальної частини, аналіз та узагальнення даних, написання статті).
3. Нефьодов О.О. Фармакологічний аналіз механізму дії спазмолітичних засобів / В.І. Опришко, О.О. Нефьодов, В.Й. Мамчур // Медичні перспективи. - 2009. - Т. XIV, №1. - С. 5-12. (особистий внесок дисертанта: виконання експериментальної частини, аналіз даних).
4. Нефьодов О.О. Анальгетичний ефект спазмолітиків при ноцицептивних подразненнях термічного характеру / О.О. Нефьодов, В.Й. Мамчур // Одеський медичний журнал. - 2009. - №2 (112). - С. 20-23. (особистий внесок дисертанта: виконання експериментальної частини, аналіз та узагальнення даних, написання статті).
5. Нефьодов О.О. Нестероїдні протизапальні засоби впливають на гладеньку мускулатуру тонкого кишечника / О.О. Нефьодов, В.Й. Мамчур, С.М. Дронов // Рациональная фармакотерапия. - 2009. - №2 (11). - С. 75-76. (особистий внесок дисертанта: виконання експериментальної частини, аналіз результатів, участь у написанні статті).
6. Пат. 89010 Україна, МПК А 61 К 31/407, А 61 К 31/472, А 61 Р 23/00, А 61 Р 29/00. Комбінований знеболюючий засіб на основі кеторолаку та дротаверину / Мамчур В. Й., Нефьодов О. О., Опришко В. І., Жилюк В. І., Кравченко К. О., Лєвих А. Е., Курт-Аметова Г. С., Куник А. В.; заявник та патентовласник Дніпропетр. держ. мед. акад. - № а 200902082 ; заявл. 10.03.09; опубл. 10.12.2009, Бюл. № 23. (внесок дисертанта: особисто запропонована нова комбінація лікарських засобів, проведений аналіз експериментів, написаний та оформлений патент).
8. Нефедов А.А. Антиноцицептивная активность дротаверина в тесте электрокожного раздражения / А.А. Нефедов // Матеріали VI науково-практичної конференції з міжнародною участю студентів та молодих вчених «Науковий потенціал молоді - прогрес медицини майбутнього». - Ужгород, 2008. - С. 53-54.
9. Нефедов А.А. Нейротропные эффекты классических спазмолитиков / А.А. Нефедов, К.А. Кравченко, А.В. Немыря, Л.В. Ткачук // Матеріали всеукраїнського конгресу «Сьогодення та майбутнє фармації». - Харків, 2008. - С. 416.
10. Нефьодов О.О. Актуальні моменти у механізмі дії спазмолітичних засобів / О.О. Нефьодов, К.О. Кравченко // Матеріали XII конгресу світової федерації українських лікарських товариств. - Івано-Франківськ, Київ, Чікаго. - 2008. - С. 451-452.
11. Нефедов А.А. Новые подходы к изучению механизма действия нестероидных противовоспалительных средств / А.А. Нефьодов // Матеріали VIII наувої конференцї студентів та молодих учених «Новини і перспективи медичної науки». - Дніпропетровськ, 2008. - С. 135-137.
12. Нефедов А.А. Безопасность применения нестероидных противовоспалительных средств / А.А. Нефедов, А.Э. Левых, В.И. Опрышко // Матеріали науково-практичної конференції «Вклад молодих вчених в розвиток медичної науки і практики». - Харків, 2008. - С. 96.
13. Нефедов А.А. Исследование опиатергического компонента у классических спазмолитиков / А.А. Нефедов // Матеріали VIII всеукраїнської науково-практичної конференції за участю міжнародних спеціалістів «Клінічна фармація в Україні». - Харків, 2008. - С.73.
14. Нефедов А.А. Новые свойства диклофенака натрия / А.А. Нефедов // Український науково-медичний молодіжний журнал. - 2008. - №3. - С.247.
15. Нефьодов О.О. Нові властивості класичних спазмолітиків / О.О. Нефьодов // Вісник Української медичної стоматологічної академії. - 2008. - Т. 8, №4 (24), ч.2. - С. 172.
16. Нефьодов О.О. Фармакологічні аспекти впливу нестероїдних протизапальних засобів на скоротливу активність аорти в експерименті / О.О. Нефьодов // Хист. - 2009. - №11. - С. 172-173.
17. Нефьодов О.О. Оцінка антиноцицептивної активності комбінації кеторолаку та інгібітора фосфодіестерази у щурів в тесті «гарячої пластини» / О.О. Нефьодов, І.В. Іваненко, О.М. Міроненко, Ю.В. Худякова // Матеріали VI Міжнародної наукової конференції студентів та молодих вчених «Сьогодення та майбутнє медицини». - Вінниця, 2009. - С. 196.
18. Нефьодов О.О. Вплив неопіоїдних анальгетиків і класичних спазмолітиків на вісцеральний біль в експерименті / О.О. Нефьодов // Молодь - медицині майбутнього: міжнар. наук. конф. студентів та молодих вчених, присвячена 150-річчю з дня народження проф. М.Ф. Гамалії. 23-24 квітня 2009 року: тези доп. - Одеса, 2009. - С. 84-85.
19. Нефьодов О.О. Вивчення знеболюючої активності нової комбінації з анальгетиком / О.О. Нефьодов // Тези доповідей 78-ої міжвузівської наукової конференції студентів та молодих вчених з міжнародною участю «Працюємо, творимо, презентуємо». - Івано-Франківськ, 2009. - С. 152.
20. Нефедов А.А. Оценка обезболивающей активности комбинации ненаркотического анальгетика и спазмолитика в тесте электрокожного раздражения корня хвоста крысы / А.А. Нефедов, А.Э. Левых // Материалы 43-й Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации». - Тюмень, 2009. - С. 37-38.
21. Nefedov A. Myotropic properties research of nonnarcotic analgetic / A. Nefedov, V. Mamchur // Abstract book of VIII International Congress of medical sciences. - Sofia. Bulgaria, 2009. - P. 80.