Порівняльне дослідження процесів надходження, розподілу й виведення аміксину і його метаболітів з організму експериментальних тварин при різних способах його введення. Інтегральний метод позамодельного аналізу оцінки вмісту аміксину в органах і тканинах.
Аннотация к работе
Тому експериментальне вивчення процесів розподілу, біотрансформації та екскреції аміксину дає можливість не тільки отримати поглиблені знання про “долю” лікарського засобу в організмі, але і є підставою для розробки раціонального режиму його використання в медичній практиці. Метою роботи було проведення порівняльного дослідження процесів надходження, розподілу й виведення 3Н-аміксину і його метаболітів з організму експериментальних тварин при різних способах його введення. Розробити математичний апарат, що дозволяє оцінити ступінь звязування аміксину в органах і тканинах експериментальних тварин і повноту всмоктування його зі шлунково-кишкового тракту, процес пресистемної елімінації та ефект первинного проходження лікарського засобу. Розробити новий інтегральний метод позамодельного анализу і комбіновану математичну модель для оцінки неповних фармакокінетичних кривих вмісту аміксину і його метаболітів в органах і тканинах експериментальних тварин. Дослідити процеси виведення аміксину з організму щурів і мишей при його одноразовому введенні експериментальним тваринам.Для оптимізації процесів екстракції загального радіоактивного матеріалу та окремих метаболітів препарату з біосубстратів в дослідах за умов in vitro і in vivo була вивчена кінетика рн-залежної рідин-рідинної екстракції хлороформом (Жук О.В. та спів., 1983), що дозволило зробити селективну екстракцію основних груп метаболітів аміксину з заданим ступенем точності і наступну зонну радіохроматографію метаболітів. При вивченні процесів розподілу аміксину мишей декапітували через 5, 15, 30 хв, 1, 2, 4, 8 і 24 год після внутрішньовенного і перорального введення препарату і брали зразки органів і тканин для визначення вмісту загального радіоактивного матеріалу в плазмі крові та інших органах. Аміксин - 2,7-біс-[2-(діетиламіно)етоксі]флуорен-9-он дігідрохлорид є похідним трициклічного ароматичного вуглеводню (флуорену): У нашій роботі розроблено засновану на обєднанні рн залежних екстракційних методів і радіохроматографії систему методів препаративної і аналітичної екстракції з біологічних субстратів, очищення та ідентифікації структури 3Н-аміксину і його метаболітів. Результати експерименту, як і в дослідах in vitro, демонструють однофазну (моноекспоненційну) залежність екстракції аміксину і його метаболітів, що дозволило розрахувати параметри даного процесу і показати, що з екскретів щурів 99 % рівень екстракції загального радіоактивного матеріалу хлороформом досягається: для калу - 7 екстракціями, сечі - 8 екстракціями при співвідношенні об?ємів екстрагентів 1:15; з екскретів мишей: для калу - 22 екстракціями, сечі - 14 екстракціями при співвідношенні об?ємів екстрагентів 1:15, збільшення обєму екстрагенту дозволяє зменшити кількість екстракцій. Аналіз процесів розподілу дозволив розділити всі досліджені органи і тканини на три групи: перша - органи, для яких характерні процеси первинного проходження (печінка і легені), друга - органи, де спостерігається протягом дослідженого відрізку часу стаціонарний рівень препарату (нирки, мязи, серцевий мяз, головний мозок); третя - орган, де спостерігається підвищення вмісту препарату протягом 24 год досліду (селезінка).У дисертації наведено теоретичне узагальнення та експериментальне вирішення важливої наукової задачі сучасної фармакології - вивчення процесів надходження, розподілу і елімініції нового перорального індуктора інтерферону аміксину в залежності від способу введення лікарської сполуки. На підставі розроблених методів кількісного визначення і ідентифікації структури аміксину і його метаболітів показано, що в організмі щурів і мишей аміксин піддається незначній біотрансформації з утворенням водорозчинних мінорних метаболітів. Абсолютна біологічна доступність аміксину при його пероральному введенні складає близько 70%, що звязано з пресистемною елімінацією (21 %) препарату з гепато-портальної системи. Застосування розробленого нового інтегрального методу позамодельного аналізу процесів масопереносу ксенобіотика в системі "кров - тканина" для оцінки кінетичних кривих з відсутністю виражених фаз розподілу й елімінації дозволило визначити комплексні константи масопереносу між кровю й органами і показати, що нирки, скелетні мязи, головний мозок і серцевий мяз функціонують як "відсіки повільного обміну", незалежно від способу введення препарату.
План
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДОСЛІДЖЕННЯ
Вывод
У дисертації наведено теоретичне узагальнення та експериментальне вирішення важливої наукової задачі сучасної фармакології - вивчення процесів надходження, розподілу і елімініції нового перорального індуктора інтерферону аміксину в залежності від способу введення лікарської сполуки.
1. На підставі розроблених методів кількісного визначення і ідентифікації структури аміксину і його метаболітів показано, що в організмі щурів і мишей аміксин піддається незначній біотрансформації з утворенням водорозчинних мінорних метаболітів. Через гепато-портальну систему даних видів експериментальних тварин виділяється тільки вихідна сполука (97 %), у сечі виявлено 2 метаболіти, у кількісному відношенні складових приблизно ? від вмісту аміксину.
2. Особливістю фармакокінетики аміксину при внутрішньовенному і пероральному способах його введення є висока швидкість надходження у внутрішнє середовище організму і повільний процес його елімінації. Абсолютна біологічна доступність аміксину при його пероральному введенні складає близько 70%, що звязано з пресистемною елімінацією (21 %) препарату з гепато-портальної системи. Для печінки (при пероральному введенні аміксину) і легеневої тканини (при внутрішньовенному введенні) мишей спостерігається ефект первинного проходження через органи.
3. Застосування розробленого нового інтегрального методу позамодельного аналізу процесів масопереносу ксенобіотика в системі "кров - тканина" для оцінки кінетичних кривих з відсутністю виражених фаз розподілу й елімінації дозволило визначити комплексні константи масопереносу між кровю й органами і показати, що нирки, скелетні мязи, головний мозок і серцевий мяз функціонують як "відсіки повільного обміну", незалежно від способу введення препарату.
4. У селезінці протягом досліджуваного інтервалу (24 год) спостерігається зростання загального радіоактивного матеріалу. Комбінована математична модель, яка розроблена, (позамодельний та компартментальній аналіз), дозволила показати, що приблизно 98 % аміксину, що надходить в тканину селезінки, елімінує назад у плазму крові, а 1-2 % необоротно звязується з тканиною.
5. Процесам виведення аміксину з організму щурів при його одноразовому пероральному введенні притаманні переваги процесів елімінації загального радіоактивного матеріалу з калом (двохфазний процес, у який залучено 69 % введеної дози за 5 діб) над ренальною екскрецією (10 %). Характерною рисою процесу елімінації аміксину і його метаболітів із сечею є повільна швидкість протікання процесу, що обумовлює його стаціонарний рівень.
6. Для процесів виведення аміксину з організму мишей при одноразовому внутрішньовенному і пероральному його введенні є рівна ефективність виділення загальної радіоактивності із сечею і калом і повільна швидкість елімінації - при пероральному введенні при нескінченій експозиції із сечею і з калом дані параметри складали - 73 %, при внутрішньовенному - 68 %.
Список литературы
Карпинчик В.А., Мальцев Г.В, Сумрий С.К. Разработка и оптимизация методов извлечения амиксина из биологических субстратов // Химико - фармацевтический журнал. - 2002. - Т. З6, № 8. - С. 46-49. (Внесок дисертанта: проведення експериментальних досліджень, аналіз і інтерпретація результатів, оформлення статті).
Сумрий С.К., Жук О.В., Карпинчик В.А. Фармакокинетика тилорона в организме мышей при его внутривенном и пероральном способе введения // Ліки України. - 2003. - №6. - С. 27-29. (Внесок дисертанта: оформлення статті, проведення експериментальних досліджень, та їх часткова інтерпретація.).
Жук О.В., Зіньковський В.Г., Сумрій С.К. Визначення процесів необоротного звязування 3Н-аміксину в органах і тканинах мишей // Досягнення біології та медицини. - 2004. - №1(3). - С. 80-84. (Внесок дисертанта: проведення експериментальних досліджень, статистична обробка результатів та їх часткова інтерпретація, оформлення статті).
Оцінка повноти всмоктування 3Н-аміксину з шлунково-кишкового тракту мишей і процесу пресистемної елімінації на підставі позамодельного фазового аналізу / О.В. Жук, В.Г. Зіньковський, С.К. Сумрій, И.Ю. Борисюк // Одеський медичний журнал. - 2004. - №5. - С. 7-11. (Внесок дисертанта: проведення експериментальних досліджень, статистична обробка результатів, оформлення статті).
Жук О.В., Сумрій С.К. Кінетика виведення 3Н-аміксину та його метаболітів з організму мишей // Досягнення біології та медицини. - 2005. - №1(5). - С. 53 - 54. (Внесок дисертанта: проведення експериментальних досліджень, статистична обробка результатів та їх часткова інтерпретація).
Zhuk O.V., Maltsev G.V., Sumriy S.K. The synthesis and pharmacokinetics of 3H-amixin, a low molecular weight synthetic interferon inductor, in experimental animals // Abstracts from the XVIITH International Symposium on Medical Chemistry. - Barcelona, 2002. - Р. 549. (Внесок дисертанта: проведення експериментальних досліджень та їх часткова інтерпретація, підготовка матеріалу до друку)
Сумрий С.К. Процессы распределения 3Н-амиксина в организме мышей при его внутривенном и пероральном введении // Тезисы Международной конференции “Імунотропні препарати в клінічній практиці”. - Київ, 2004. - С. 53.