Вплив підвищення рівня статевих гормонів на темп розвитку і вираженість абстинентного синдрому, а також на розвиток толерантності до аналгетичної дії морфіну. Визначення рівня тестостерону в плазмі крові при гострій дії морфіну та абстинентному синдромі.
Аннотация к работе
Припинення введення наркотичної речовини на цьому тлі або введення антагоністів опіатних рецепторів спричиняє виникнення абстинентного синдрома. Абстинентний синдром - це комплекс тяжких психоемоційних та сомато-вегетативних симптомів, які зникають при введенні чергової дози наркотика. Відомо, що лише 30% людей, які приймали морфін з медичною або немедичною метою, стають наркоманами. Незважаючи на те, що відома хімічна формула етіологічного фактора наркоманії - морфіну, відкрито фармакологічну мішень його дії - опіатний рецептор (C. Методи дослідження - для вирішення поставлених завдань використовували фармакологічні методи формування залежності від морфіну та провокації у залежних від наркотика тварин абстинентного синдрому; методи оцінки знеболювального ефекту морфіну, зміни функціонального стану статевих залоз (гіпо - та гіперфункція) і реалізації біологічного ефекту статевих гормонів (блокада рецепторів тестостерону, інгибіція ферментів метаболізму тестостерону); методи оцінки тяжкості перебігу абстинентного синдрому; хірургічні і хімічні методи відтворення гіпофункції статевих гормонів; імуноферментний метод визначення рівня тестостерону в плазмі крові піддослідних тварин; статистичні методи оцінки значущості виявлених розбіжностей.З метою відтворення стану гіперфункції статевих залоз тваринам обох статей внутрішньомязово (в/м) вводили чоловічий статевий гормон тестостерон (1 мг/кг самцям, 0,1 мг/кг самицям). При одноразовому введенні тестостерону на 14 добу у самців індекс абстиненції статистично не відрізнявся від аналогічного показника тварин контрольної групи (хоча і має місце тенденція до його підвищення), що можна пояснити досягненням максимального (приблизно 40 балів) значення індекса абстиненції в обох групах. Гіперфункція статевих гормонів, спричинена в/м введенням самцям та самицям дигітолу (дигідротестостерон естрадіол у дозі 0,15 мл/тварину) за 2 год до налоксону або разом з морфіном протягом всього терміну наркотизації не впливають на перебіг абстиненції. Однак при одночасному введенні гормону протягом всього терміну наркотизації на 14 добу спостерігали значне зростання індекса абстиненції: у самців - у 1,9 рази (16,4 ± 2,4 бали проти 8,7 ± 1,3 балів, р<0,05), у самиць - на 82,5% (20,8 ± 3,6 бали проти 11,4 ± 1,8 балів, р<0,05). Зокрема, у кастрованих самців індекс абстиненції протягом всього терміну наркотизації знаходився на рівні ранніх строків наркозалежності інтактних тварин (14,4 ± 1,2 бали на 5 добу; 16,1 ± 2,4 бали на 10 добу та 16,7 ± 2,4 бали на 14 добу морфінізації), тоді як у несправжньо оперованих тварин спостерігали зростання цього показника (з 17,3 ± 4,3 бали на 5 добу до 31,9 ± 4,3 балів на 14 добу).Специфічні оборотні блокатори рецепторів тестостерону (флутамід, бікалутамід, ципротерону ацетат) зменшують індекс абстиненції у щурів, залежних від морфіну. При цьому флутамід і ципротерону ацетат виявились ефективними в дослідах на самцях, знижуючи індекс абстиненції на 37% та 30% відповідно, а бікалутамід - в дослідах на самицях, знижуючи індекс абстиненції в 3 рази. Тестостерон посилює розвиток толерантності до аналгетичної дії морфіну у самців на 6 добу введення морфіну та тестостерону аж до інверсії знаку, тобто появи гіпералгезії. Хірургічна кастрація самців та оваріектомія самиць, як і фармакологічна блокада рецепторів тестостерону (флутамід у самців, бікалутамід у самиць), уповільнює розвиток (на 3-4 добу) та зменшує вираженість феномену толерантності до аналгетичної дії морфіну. Це стосується дії оборотних блокаторів рецепторів тестостерону на індекс абстиненції, дії інгібітора активності ароматази анастрозола, зміни статевої диференціації мозку самиць, впливу тестостерону та блокаторів рецепторів тестостерону на розвиток толерантності до аналгетичної дії морфіну, а також дії морфіну і налоксону на рівень тестостерону в плазмі крові білих щурів.
План
Основний зміст роботи
Вывод
У дисертації представлено нове рішення однієї з актуальних задач сучасної наркології, а саме, патогенетичних механізмів розвитку наркозалежності та розробки патогенетичної фармакотерапії опійної наркоманії. Запропоновано використання блокаторів рецепторів тестостерону за новим призначенням з метою усунення клінічних проявів морфінового абстинентного синдрому.
1. Встановлено, що статеві гормони здійснюють вплив на темп розвитку і вираженість абстинентного синдрому у залежних від морфіну білих щурів.
2. Гіпотестостеронемія, зумовлена хірургічною або хімічною (введення сульфату кадмію) кастрацією достовірно знижує індекс абстиненції у самців на 52% та 50% відповідно. Екстирпація яєчників у самиць знижує вираженість абстиненції на 30% (р<0,05).
3. Специфічні оборотні блокатори рецепторів тестостерону (флутамід, бікалутамід, ципротерону ацетат) зменшують індекс абстиненції у щурів, залежних від морфіну. При цьому флутамід і ципротерону ацетат виявились ефективними в дослідах на самцях, знижуючи індекс абстиненції на 37% та 30% відповідно, а бікалутамід - в дослідах на самицях, знижуючи індекс абстиненції в 3 рази.
4. Гіпертестостеронемія, спричинена введенням тестостерону, прискорює у самців розвиток наркотичної залежності та збільшує вираженість абстинентного синдрому на 83%, а у самиць - у 3 рази. Дигідротестостерон, дигітол (отже і естрадіол), не впливають на індекс абстиненції.
5. Введення прогестерону посилює клінічні прояви абстинентного синдрому. При цьому індекс абстиненції у самців зростає на 85%, а у самиць - на 82%. Інгибітор активності ароматази (фермента ароматизації тестостерону в естрадіол) анастрозол збільшує індекс абстиненції у 2 рази у самців. Блокатор активності 5 альфа-редуктази фінастерид не впливає на індекс абстиненції не залежно від статі тварин.
6. Морфін у дозі 65 мг/кг підвищує рівень тестостерону в крові самців щурів (з 0,47 ± 0,08 до 0,96 ± 0,17 нмоль/л; р<0,05). Антагоніст опіатних рецепторів налоксон у дозі 1 мг/кг збільшує вміст тестостерону в крові самиць щурів (0,26 ± 0,03 контроль, 1,09 ± 0,31 нмоль/л - дослід; р<0,5). При розвитку абстинентного синдрому рівень тестостерону в крові самців достовірно знижується, а у самиць - збільшується.
7. Тестостерон посилює розвиток толерантності до аналгетичної дії морфіну у самців на 6 добу введення морфіну та тестостерону аж до інверсії знаку, тобто появи гіпералгезії. Хірургічна кастрація самців та оваріектомія самиць, як і фармакологічна блокада рецепторів тестостерону (флутамід у самців, бікалутамід у самиць), уповільнює розвиток (на 3-4 добу) та зменшує вираженість феномену толерантності до аналгетичної дії морфіну.
8. Виявлені статеві розбіжності у розвитку наркотичної залежності. Це стосується дії оборотних блокаторів рецепторів тестостерону на індекс абстиненції, дії інгібітора активності ароматази анастрозола, зміни статевої диференціації мозку самиць, впливу тестостерону та блокаторів рецепторів тестостерону на розвиток толерантності до аналгетичної дії морфіну, а також дії морфіну і налоксону на рівень тестостерону в плазмі крові білих щурів.
9. Сукупність експериментальних результатів свідчить про те, що зміни обміну та функції тестостерону є важливою ланкою розвитку наркотичної залежності від морфіну, а зворотні блокатори рецепторів тестостерну (флутамід, касодекс, ципротерону ацетат) можуть роглядатись як потенціальні засоби лікування наркозалежності.
Перелік робіт, опублікованих за темою дисертації
Дичаковська О.В. Участь статевих гормонів у патогенезі наркоманії // Таврич. журн. психиатрии. - 2000. - Т. 4, №1 (12). - С. 15-16.
Громов Л.О., Дичаковська О.В., Пішель В.Я., Чорноштан К.О., Філоненко-Патрушева М.А., Овінова Г.В. Залежність толерантності до анальгетичної дії морфіну від тестостерону // Ліки. - 2002. - №3-4. - С. 75-78. (40%) (дисертантом проведено дослідну частину роботи у співпраці з співавторами, патентний пошук, оборбку, аналіз матеріалу щодо залежності толерантності анальгетичної дії морфіну від тестостерону, оформлення статті, підготовка матеріалів до друку).
Дичаковська О.В. Зміни рівня тестостерону в крові білих щурів при абстинентному синдромі, дії морфіну та налоксону // Ліки. - 2003. - №1-2. - С. 96-97.
Патент України №62660 А від 15.12.2003. Флутамід - засіб лікування опійної наркоманії. // Громов Л.О., Пішель В.Я., Філоненко М.А., Дичаковська О.В. (Україна) Інститут фармакології та токсикології АМН України.
Патент України №67007 А від 15.06.2004. Ципротерон - засіб лікування опійної наркоманії. // Громов Л.О., Пішель В.Я., Філоненко М.А., Дичаковська О.В. (Україна) Інститут фармакології та токсикології АМН України.
Патент України №67008 А від 15.06.2004. Бікалутамід - засіб лікування опійної наркоманії. // Громов Л.О., Пішель В.Я., Філоненко М.А., Дичаковська О.В. (Україна) Інститут фармакології та токсикології АМН України.
Дичаковская О.В. Исследование роли гипо- и гиперфункции гормонов в патогенезе морфиновой наркомании / Мат. конф. молодих вчених Інституту фармакології та токсикології АМН України «Актуальні проблеми фармакології та токсикології» // Ліки. - 2000. - №5. - С. 11.
Дичаковська О.В. Блокада рецепторів тестостерону - можливий спосіб фармакотерапії наркоманії // Тез. доп. ІІ нац. зїзду фармакол. України «Фармакологія 2001 - крок у майбутнє». - Дніпропетровськ: Авіцена, 2001. - С. 79.
Вплив тестостерону та його антагоністів на толерантність до дії морфіну у щурів / Громов Л., Чорноштан К., Овінова Г., Сердюк Е., Танасова І., Філоненко-Патрушева М., Дичаківська О., Пішель Я. // Тези доп. 1 зїзду Токсикологів України. - Київ. - 2001. - С. 85-86. (40%).
Gromov L.A., Dichakovskaya O.V. Role of sexual hormones in the pathogeny of the opiate drug addiction / Abstracts of Regional ISPNE Congress // Psychopharmacol. Biol. Narcol. - 2001. - №2. - P. 123
Нова гіпотеза патогенезу наркоманії /Громов Л.О., Пішель В.Я., Дичаківська О.В. /Тези доп. Міжнародного медико-фармацевтичного конгресу. - Київ. - 2004. - С. 45.