Реакції резистивних коронарних судин в неішемізованій зоні серця при гострій ішемії і реперфузії міокарда. Динаміка змін коронарного колатерального кровоструменя і колатеральних судин на біологічно активні речовини переважно мембранного походження.
Аннотация к работе
Важливість проблеми боротьби з серцево-судинними захворюваннями зумовлена тим, що і досі, незважаючи на значні успіхи в лікуванні захворювань серця і судин, саме ці хвороби є основною причиною смертності населення України, яка складає близько 60% від загальної смертності. Наслідком цього є деградація фосфоліпідів мембран і утворення біологічно активних речовин, серед яких особливе значення в патогенезі захворювань серця можуть мати лейкотрієни, тромбоксани, лізофосфатиди, фактор активації тромбоцитів, яким властива коронароконстрикторна, аритмогенна, хемоатрактантна та проагрегантна дії. У цей час встановлено три важливих фактори, що визначають кінцевий розмір ІМ: розмір ішемізованої ділянки міокарда, так званої «зони ризику», тривалість ішемії та рівень коронарного колатерального кровоструменя (Hearse DJ et al., 1992; Kersten JR et al., 1999). Терапія, спрямована на збільшення коронарного колатерального кровоструменя в перші години ІМ до проведення тромболітичної терапії може істотно зменшити кінцевий розмір інфаркту міокарда. Оскільки міокард в зоні ішемії швидко втрачає здатність скорочуватися, то доля хворого інфарктом міокарда в більшості залежить від стану «інтактної» (що не зазнала ішемії) зони.Введення внутрішнього тефлонового катетера в магістральну коронарну судину призводило до перекриття однієї з вторинних гілок огинаючої коронарної артерії і при відключенні його перфузії - до ішемії ділянки міокарда, що кровопостачається цією гілкою, а при включенні перфузії - до реперфузії цієї ділянки. Розроблений нами метод подвійної катетеризації коронарних судин в експериментах на собаках без розкриття грудної порожнини дозволив дослідити в умовах, що жорстко контролюються (стабілізація коронарного кровоструменя) зміни тонусу резистивних судин огинаючої гілки лівої коронарної артерії в неішемізованой області міокарда у відповідь на введення штучного ембола в одну з гілок другого порядку цієї ж артерії. Експерименти з фармакологічним підвищенням тонусу судин неішемізованії області і відтворенням ішемії міокарда з допомогою лейкотрієна С4 показали, що емболія гілочки коронарної артерії може приводити до пародоксального ефекту - зменшенню електрокардіографічних ознак лейкотрієнової гипоксії міокарда, що могло, очевидно, бути результатом зниження опору коронарних судин і збільшення кровопостачання міокарда. Наші дослідження по індукованій Н2О2 хемолюмінісценції крові по ходу ішемії-реперфузії міокарда показали, що вираженість Н2О2 хемолюмінісценції на 60 хв реперфузії була на 26 ± 5% (Р<0,05) більше, ніж в кінці ішемічного періоду, що свідчить про посилення вільнорадикальних процесів при реперфузії та про те, що наростання коронарного перфузійного тиску, що спостерігається при реперфузії може бути наслідком дії ВРК на ендотелій судин. Зменшення колатерального кровоструменя при оклюзії і реперфузії коронарного судинного русла могло бути наслідком низки причин: 1) механічної перешкоди для кровостуменя в судинах (агрегація формених елементів крові, адгезія нейтрофілів до ендотелію судин і інш.), а також змін екстрасудинних сил в ділянки ішемії; 2) вазомоторних реакцій колатеральних судин на біологічно активні речовини, що утворюються у вогнищі гіпоксії та ішемії міокарда (катехоламіни, серотонін, оксид азоту, арахідонову кислоту, простаноїди, лейкотрієни, вільні радикали та інш.).Розробка і використання нової моделі ішемії і реперфузії міокарда у собак із закритою грудною порожниною, яка дозволяє в умовах, що жорстко контролюються, відтворювати гостру ішемію і реперфузію міокарда, досліджувати коронарний і ретроградний колатеральний кровострумені та скорочувальну функцію серця, дозволило встановити, що ішемія і реперфузія міокарда впливає значним чином як на коронарні судини інтактної зони серця, так і на коронарний колатеральний кровострумень. Істотну роль в розвитку і компенсації порушень коронарного кровообігу при ішемії і реперфузії міокарда відіграють: Простаноиды ПГІ2, ПГЕ2, які розширюють коронарні артерії, але протилежним чином впливають на колатеральні судини: ПГІ2 збільшує, а ПГЕ2 зменшує ретроградний колатеральний кровострумень. Лейкотриены, що прогресивно накопичуються у вогнищі ішемії, на відміну від простаноїдів, різко звужують коронарні судини ішемізованого серця, сприяють акумуляції нейтрофілів при тривалій ішемії і реперфузії міокарда і мають інтенсивну аритмогенну дію, що особливо виражено в ішемізованному серці. Активація вільнорадикальних процесів при реперфузії міокарда потенціює патогенні ефекти на серце, збільшуючи активацію ліпоксигеназного шляху метаболізму арахідонової кислоти і накопичення лейкотрієнів, сприяючи перекрученню ендотелійзалежних вазодилятаторних реакцій коронарних судин. Гальмування активності ліпоксигенази і продукції лейкотрієнів та гальмування вільнорадикальних процесів при ішемії і реперфузії міокарда за допомогою ліпосомального кверцетина поліпшує коронарний і колатеральний кровострумені і зменшує обєм некротичного пошкодження серця.
План
Основний зміст роботи
Вывод
1. Розробка і використання нової моделі ішемії і реперфузії міокарда у собак із закритою грудною порожниною, яка дозволяє в умовах, що жорстко контролюються, відтворювати гостру ішемію і реперфузію міокарда, досліджувати коронарний і ретроградний колатеральний кровострумені та скорочувальну функцію серця, дозволило встановити, що ішемія і реперфузія міокарда впливає значним чином як на коронарні судини інтактної зони серця, так і на коронарний колатеральний кровострумень. У залежності від тривалості ішемії реактивність колатеральних судин на біологічно активні речовини істотно змінюється. Використання антиоксиданта і блокатора ліпоксигенази - кверцетина - супроводжується вираженою кардіопротекторною дією при ішемії і реперфузії міокарда.
2. Як короткочасна, так і тривала локальна ішемія міокарда спричиняє значне зменшення тонусу коронарних судин інтактної (неішемізованої) зони серця. Вазодилятаторна реакція при оклюзії коронарної судини пригнічується при гальмуванні продукції оксиду азоту великими дозами інгібіторів нітрікоксид синтази, зменшується при блокаді активності АТФ залежних калієвих каналів. При реперфузії відбувається тривале підвищення опору кровоструменю в судинах неішемізованої зони міокарда.
3. Під час тривалої ішемії міокарда відбувається прогресивне зменшення коронарного колатерального кровоструменя. Реперфузія не зупиняє процесу погіршення коронарного колатерального кровоструменя, що виникає при ішемії.
4. Одним з факторів, що сприяюють зменшенню коронарного колатерального кровоструменя є перекручення реакцій колатеральных судин на ендотелій - залежні вазодилятатори (ацетилхолін, арахідонову кислоту). У початковій стадії ішемії (в перші 1-1,5 години) мають місце вазодилятаторні реакції; в подальшому ж вони перетворюються в коронарноконстрикторні. Це свідчить про пошкодження ендотелію коронарних колатеральних судин при тривалій ішемії.
5. Істотну роль в розвитку і компенсації порушень коронарного кровообігу при ішемії і реперфузії міокарда відіграють: Простаноиды ПГІ2, ПГЕ2, які розширюють коронарні артерії, але протилежним чином впливають на колатеральні судини: ПГІ2 збільшує, а ПГЕ2 зменшує ретроградний колатеральний кровострумень.
Лейкотриены, що прогресивно накопичуються у вогнищі ішемії, на відміну від простаноїдів, різко звужують коронарні судини ішемізованого серця, сприяють акумуляції нейтрофілів при тривалій ішемії і реперфузії міокарда і мають інтенсивну аритмогенну дію, що особливо виражено в ішемізованному серці.
6. Катехоламіни і серотонін, що виділяються при ішемії і реперфузії міокарда значно зменшують колатеральний кровострумень при ішемії міокарда за рахунок безпосередньої та рефлекторної дії.
7. Активація вільнорадикальних процесів при реперфузії міокарда потенціює патогенні ефекти на серце, збільшуючи активацію ліпоксигеназного шляху метаболізму арахідонової кислоти і накопичення лейкотрієнів, сприяючи перекрученню ендотелійзалежних вазодилятаторних реакцій коронарних судин.
8. Гальмування активності ліпоксигенази і продукції лейкотрієнів та гальмування вільнорадикальних процесів при ішемії і реперфузії міокарда за допомогою ліпосомального кверцетина поліпшує коронарний і колатеральний кровострумені і зменшує обєм некротичного пошкодження серця. Це дозволяє рекомендувати ліпосомальний кверцетин для клінічних випробувань.
Перелік публікації за темою дисертації
1. А.А. Мойбенко, Л.А. Грабовский, В.Н. Коцюруба, В.Н. Булах, Азаров В.И. О механизмах изменений коронарного сосудистого сопротивления при анафилактическом шоке // Физиол. журнал им. И.М. Сеченова. - 1994.-т. 80., N2. - C.74-82.
2. В.И. Азаров, Л.А. Грабовский, А.А. Мойбенко, Л.В. Тумановская, В.М. Бровкович. Моделирование острой ишемии - реперфузии миокарда у животных с закритой грудной клеткой и естественным дыханием // Фізіол. журн. - 1995.-т. 41, №3-4.-С. 109-114.
3. О.О. Мойбенко, О.В. Стефанов, Л.О. Грабоський, О.С. Хромов, В.І. Азаров, Г.І. Марченко, В.М. Бровкович, Л.В. Тумановська, В.М. коцюрюба. Вплив ліпосомальної форми кверцетину на зміни гемодинаміки, кардіодинаміки та коронарного кровообігу при ішемії та реперфузії міокарда // Ліки. - 1995. - №4. - C.95-103.
4. Ю.Н. Колчін, О.О. Мойбенко, Н.П. Максютіна, Л.В. Тумановська, В.І. Азаров, В.М. Бровкович, О.І. Луйк. Вплив розчинної форми кверцетину на перебіг експериментального інфаркту міокарду у щурів // Ліки. - 1995. - №6. - С. 50-56.
5. Азаров В.І., Грабовський Л.О., Мойбенко О.О. Вплив селективного введення серотоніну у різні ділянки коронарного судинного русла на ретроградний (колатеральний) коронарний кровотік при ішемії міокарда у собак // Фізіологічний журнал. - 1999.-том. 45, №1-2.-стор. 26-34.
6. В.І. Азаров, Л.О. Грабовський. Дослідження міжкоронарних відносин та колатерального кровообігу за допомогою нового методу регіональної аутоперфузії вінцевих судин // Тези доповідей «XIV зїзд українського фізіологічного товариства ім. Павлова». - 1994.-C. 97.
7. A. Moibenko, G. Cherednichenko, G. Marchenko, V. Kotsuruba, Yu. Kolchin, S. Ogiy, L. Tumanovskaja, V. Asarov. Lipoxygenase pathway on pathogenesis of cardiovascular disorders. // Abstr. of 2-nd Int. Congress of Pathophysiology. - Kyoto. - 1994. - P.470.
8. В.І. Азаров, Л.О. Грабовський, О.О. Мойбенко та ін. Механізми протекторної дії кверцетину при гострій ішемії та реперфузії міокарду // Тези I Нац. зїзду фармакологів Укра•ни. - Ки•в. - 1995. - C.4.
9. A.A. Moibenko, G. Cherednichenko, V. Kotsuruba, G. Marchenko, V. Azarov, V. Brovkovich, L. Tumanovscaja. The role of lipoxygenase pathway in pathogenesis of cardiac injuries // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1995. - v. 27, №6. - P. A 257. - XV World Congress of the Int. Soc. for Heart Research Fr 158.
10. Г.І. Марченко, В.М. Коцюруба, В.І. Азаров. Перекисне окислення ліпідів та ейкозаноіди у розвитку пошкоджень серця // Фізіол. журн. 1996. т. 42, №3-4.-С. 73.
11. В.І. Азаров, Л.О. Грабовський, В.Н. Булах, О.О. Мойбенко. Вплив серотоніну на зворотний кровотік у вінцевих судинах серця в умовах гострої ішемії міокарда // Українській кардіологічний журнал. - 1997.-Додаток до 3/96. - Матеріали Vконгресу кардіологів України, Київ. - С. 137.
12. Moibenko A.A., Pavlyuchenko V.B., Azarov V.I., Grabovsky L.A., Datsenko V.V. The role of endothelial-derived factors in in coronary and systemic vasodilatation folloving cardiogenic reflexes //XXXIII International congress of physiological sciences. - 1997. - St. Peterburg.-Abstracts, P. 061.11.
13. Мойбенко А.А., Павлюченко В.Б., Азаров В.И., Грабовский Л.А., Даценко В.В. // Роль утворення оксиду азоту у коронарній та системній вазодилятації при реалізації кардіогенних рефлексів // Фізіол. журн. -1998. - т. 44, №3. - C. 99. Тез. XV зїзду Укр. фізіол. товарис. 1998, г. Донецк.
14. Moibenko A.A., Pavlyuchenko V.B., Azarov V.I., Grabovsky L.A., Datsenko V.V. The role of nitric oxide production in coronary and systemic vasodilatation folloving cardiogenic reflexes // (J. Mol. Cell Cardiol. 1998, 38, A 117.) XVI World Congres of ISHR.
15. А.А. Мойбенко, А.В. Коцюруба, Г.И. Марченко, В.И. Азаров, Л.А. Грабовский, М.Я. Юзькив, В.В. Даценко. Исследование реакций коронарных сосудов ишемизированного сердца // Матеріали української наукової конференції з міжнародною участью. Мікроциркуляція та ії вікові зміни (Київ). - 1999.-С. 192.
16. О.О. Мойбенко, О.М. Пархоменко, В.М. Бровкович, А.В. Коцюруба, М.Я. Юзьків, В.І. Азаров. Нові аспекти патогенезу і терапії гострого інфаркту міокарду. Матеріали VI конгресу кардіологів України, Київ. - 2000.-С. 142-143.
17. Н.П. Максютина, О.О. Мойбенко, О.М. Пархоменко, Д.В. Мясоедов, Т.П. Сиваченко, М.А. Мохорт, Ю.М. Колчин, Р.А. Абизов, Г.В. Дзяк, О.А. Коваль, Л.Б. Пилипчук, С.Н. Кондухов, Я.М. Лугай, О.І. Іркін, Ж.В. Бриль, В.І. Азаров, М.Я. Юзьків. Використання нових лікарских форм кверцетину при ішемічних та радіаційних ушкодженнях. Методичні рекомендації, Київ, 2000, 13 стр.