Диференційований підхід до профілактики та лікування недоношування вагітності у жінок з безпліддям ендокринного генезу - Автореферат

Функціональна неплідність, зумовлена порушенням овуляції або гормональною дисфункцією яйників, у структурі гінекологічної захворюваності складає від 30 % до 50 % всіх випадків (Грищенко В.И., 1999) Питома вага медикаментозно індукованої вагітності серед загального числа вагітностей постійно зростає в звязку з впровадженням у практику діагностичної і лікувальної ендоскопії, принципів гормонального скринінгу, що породжує не менш актуальну проблему - спостереження за перебігом та раціональне ведення індукованої вагітності. Разом з тим виникли і нові наукові питання, що стосуються особливостей клінічного перебігу гестаційного періоду у жінок з неплідністю в анамнезі. Незважаючи на значне число наукових публікацій, присвячених проблемі акушерських і перинатальних ускладнень у жінок з неплідністю в анамнезі, не можна вважати всі питання цілком вирішеними. Дисертаційна робота виконана згідно плану науково-дослідних робіт кафедри акушерства і гінекології медичного факультету Івано-Франківського державного медичного університету і є фрагментом комплексної роботи кафедри “Розробити і впровадити в практику охорони здоровя ефективні методи прогнозування ускладнень, їх діагностику, профілактику і лікування у вагітних з групи ризику (гестози вагітних, анемії, ризик внутрішньоутробного інфікування, пієлонефрит, вагіноз, багатовіддя) з метою зниження перинатальної і материнської смертності” (№ держ. реєстрації: 0104 U007539). Встановити взаємозв?язок між акушерськими і перинатальними наслідками розродження, концентрацією основних гормонів, деякими біохімічними показниками, а також функціональним станом фетоплацентарного комплексу у жінок з неплідністю в анамнезі.

За темою кандидатської дисертації опубліковано 6 наукових робіт, 5 з яких у часописах та збірниках, рекомендованих ВАК України.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 172 сторінках, з них власне текст займає 120 сторінок. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, описання обєкту і методик дослідження, 4-ох розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій. Дисертація ілюстрована 30 таблицями, 19 малюнками. Вказівник літератури включає 205 джерел, з них 119 кирилицею, 86 - латиною.

Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. У роботі наведені дані клінічного обстеження 210 пацієнток, серед яких 160 - з неплідністю ендокринного генезу в анамнезі, що були розділені на такі групи: І група (група порівняння) - 80 жінок з неплідністю в анамнезі, що отримували загальноприйняті лікувально-профілактичні заходи; ІІ група (основна група) - 80 жінок з неплідністю в анамнезі, що отримували запропоновану нами методику. Контрольну групу склали 50 першородячих без акушерської і соматичної патології, які народили своєчасно через природні пологові шляхи.

У всіх 160 жінок із невиношуванням на тлі лікованого непліддя ендокринного генезу первинне клініко-лабораторне та інструментальне обстеження виконано на час прегравідарної підготовки, в першому триместрі гестації (12-14 тижнів вагітності) та на час поступлення в клініку.

Аналіз вікового складу жінок показав, що частіше переривання вагітності відбувалося у віці 28-30 і більше років (в основній групі 33,8 % і в групі порівняння - 32,5 % проти 12 % у контролі), що пояснюється довготривалою нейроендокринною неплідністю та більш вираженим ступенем метаболічних змін.

Дитячі інфекційні захворювання в анамнезі зустрічалися з однаковою частотою в основній і порівнюваній групах, що в 4 рази перевищувало цей показник у групі контролю. Мало значення перенесення дитячих інфекцій, особливо в період статевого дозрівання, що справляло свій несприятливий вплив на гіпоталамо-гіпофізарну систему та створювало передумови для порушення центральної регуляції діяльності органів внутрішньої секреції та адаптаційних властивостей організму.

Вивчення соматичного анамнезу показало, що він був ускладнений у третини жінок контрольної групи (16 - 32,0 %), тоді як у жінок з невиношуванням екстрагенітальну патологію мала більше, ніж половина обстежених (97 - 60,6 %). Слід вказати, що захворювання органів гепатобіліарної системи, ожиріння та ендокринні захворювання, показники яких коливалася в межах 13,4 %, 18,6 % та 1,0 % відповідно, є достовірними чинниками ризику невиношування як в першому, так і в другому триместрі, що пояснюється розладом обміну речовин, порушенням процесів всмоктування білків, вуглеводів, мікроелементів та посилення функціональних порушень гепатоцитів з поглибленням білкового дефіциту та дискоординацією окисно-антиоксидатного гомеостазу.

Гінекологічна патологія запального генезу в анамнезі у жінок із загрозливим перериванням вагітності зустрічалася в 5,6 разів частіше в порівнянні з групою контролю. Звертає на себе увагу великий відсоток жінок, що часто хворіють гострими респіраторними вірусними інфекціями в анамнезі як в основній групі вагітних (36,3 %), так і в групі порівняння (32,8 %) проти 2,0 % у групі контролю. Хронічний тонзиліт зустрічався в 33,8 % пацієнток основної групи, у 26,3 % жінок групи порівняння, що трохи частіше, ніж у групі контролю (8,0 % випадків). Хронічний бронхіт і хронічний пієлонефрит був виявлений у 5 разів частіше. Проведений нами аналіз свідчить про високу частоту виявлення специфічних і неспецифічних кольпітів в анамнезі у жінок з невиношуванням вагітності в основній групі та у порівнюваній групі (73,8 % і 66,3 % відповідно). Інфекція, по-перше, за рахунок токсичної дії справляє негативний вплив на стероїдогенез в яєчниках, що призводить до зниження гормональної функції, зокрема синтезу прогестерону, а, по-друге, проникаючи висхідними шляхами до порожнини матки, стає причиною ендометриту, що значно погіршує умови для розвитку вагітності, а також може уразити плідне яйце, сприяючи його загибелі та викидню.

Гіпоталамо-гіпофізарна дисфункція була діагностована у 18 (11,3%), гіпоталамо-гіпофізарна недостатність у 15 (9,4%), найчастішою патологією серед обстежених був синдром полікистозних яйників - 96 випадків (60%), яєчникова недостатність, або гіпергонадотропна аменорея зустрічалася у 31 жінки (19,4 %).

Перебіг першої половини вагітності був обтяжений у 46,7% такими ускладненнями, як загроза переривання вагітності, ранній токсикоз. Анемію вагітних за частотою ускладнень було діагностовано у 68,8 % вагітних. Прееклампсія різного ступеня тяжкості спостерігалася у 51 (31,9%) випадків. Плацентарну недостатність діагностовано у 56 (35 %) пацієнток.

Слід відмітити, що ризик розвитку недоношування знаходився в прямій залежності і від виду ендокринного непліддя. Загроза переривання вагітності в ранні терміни частіше супроводжувала вагітність з фоновою гіпоталамо-гіпофізарною недостатністю та яєчниковою недостатністю. Мимовільне переривання вагітності в пізні терміни, в т.ч. і передчасні пологи частіше відмічено у жінок з непліддям на фоні гіпоталамо-гіпофізарної дисфункції. Хронічна плацентарна недостатність та народження маловагових дітей супроводжували вагітність практично у більшої половини жінок, хоча достовірно частіше дане гестаційне ускладнення відмічено на тлі синдрому полікистозних яйників та гіпоталамо-гіпофізарної дисфункції.

Протікання пологів супроводжувалось досить високим процентом ускладнень, а саме: слабкість пологової діяльності (39,4%), несвоєчасне відходження навколоплідних вод (56,8%). В післяпологовому періоді у групах жінок з недоношуванням найчастіше спостерігалася гіпогалактія (48,8%), анемія (48,1%), рідше субінволюція матки (17,5 %) та ендометрит (13,8 %) .

Звертає на себе увагу високий рівень асфіксії (35,5%), гіпотрофії (27,4%) та утробного інфікування (15,6 %) новонароджених.

При аналізі результатів завершення вагітностей слід відмітити , що у 25 жінок (15,6%) відбувся мимовільний аборт. Живонародженням завершилося 135 (84,4%) вагітностей, з них 43,7% закінчилися кесаревим розтином. Передчасними пологами закінчилися 53 (33,1%) вагітності, багатоплідна вагітність біла у 7 випадках (4,3%).

Проведені дослідження свідчать про необхідність віднесення жінок з недоношуванням на тлі лікованого непліддя ендокринного генезу до групи високого ризику по реалізації репродуктивної функції та розвитку перинатальних втрат.

Важливим патогенетичним фактором розвитку вказаних ускладнень є порушення компенсаторних механізмів у плаценті. Результати виявили залежність частоти гіпотрофії від терміну гестації. Так, в основній групі у 28-30 тижнів гестації гіпотрофію плода діагностовано у 15 (18,8%) пацієнток, в 32-34 тижні - у 29 (36,3%) і в 35-37 тижнів - у 37 (46,3%). На нашу думку, представлені дані свідчать про несприятливий вплив фонового нейроендокринного порушення та метаболічних змін в організмі жінки на фетометричні показники плода, а останні залежать від тривалості та прогресування дизадаптаційних порушень фетоплацентарного комплексу.

У більшості випадків (46%) у жінок з недоношуванням вже в ранніх термінах зустрічається сполучення тих чи інших патологічних ультразвукових ознак. Серед окремих симптомів найбільш часто виникав гіпертонус міометрію - у 9,4% , на другому місці - вкорочення довжини шийки матки менше 36 мм - у 8,9 %, відсутність жовточного мішка або його зміни відмічені у 5,6%.

У середині першого триместру пріоритетними в ультразвуковій діагностиці плацентраної недостатності залишалися сполучення вище вказаних патологічних ознак (37%) та гіпертонус міометрію (26%). Набували більшого значення деструктивні зміни хоріону, що проявлялися потоншенням децидуальної оболонки (17%).

У терміни 14-16 тижнів гестації відмічено гіпертрофію та деструктивні зміни в плаценті, що складало відповідно 28,1% та 38,6 %, а в 18-20 тижнів - даний показник зростав до 50,6 % та 39 %. Сполучення тих чи інших ознак плацентарної недостатності спостерігалося на початку другого триместру у 57%, а в терміни 18-20 тижнів - у 66% Частіше, ніж у першому триместрі відзначалася низька локалізація або передлягання плаценти та її відшарування.

Таким чином, нами доведено, що ультразвуковими критеріями плацентарної недостатності, що призводить до невиношування у першому триместрі вагітності є гіпертонус міометрію, деструктивні зміни в хоріоні та патологія жовточного мішка. Ці ознаки можливо використовувати як прогностичні для оцінки подальшого перебігу вагітності, починаючи з першого триместру, але вони не відіграють великої ролі у другому триместрі, коли на перший план виходить патологія самої плаценти, а саме гіпертрофія або гіпоплазія її, раннє дозрівання та множинні деструктивні зміни.

У останні роки особлива увага приділяється стану матково-плацентарного і плодово-плацентарного кровотоку в оцінці фетоплацентарного комплексу. Проведені нами дослідження свідчать, що в динаміці гестаційного процесу у жінок контрольної групи відбувається поступове зниження всіх досліджуваних параметрів, що обумовлено функціональним станом фетоплацентарного комплексу протягом фізіологічного гестаційного періоду. У порівнянні з цим, у вагітних з недоношуванням, в другому триместрі вагітності відсутні достовірні розходження з боку СДС у матковій артерії на фоні одночасного збільшення СДС артерії пуповини, в третьому триместрі дана тенденція зберігається.

Отримані дані щодо гормонального профілю сироватки крові вагітних дослідних груп дають можливість стверджувати, що уже на початкових етапах розвитку вагітності фонова ендокринна дисфункція яйників створює передумови для невиношування та формування первинної плацентарної недостатності, що проявляється достовірним зниженням синтезу практично всіх гормонів плацентарного комплексу в динаміці другої половини вагітності.

Аналізуючи показники концентрації прогестерону крові встановлено, що неускладнений перебіг гестації супроводжується підвищенням концентрації прогестерону в крові на 18,8 %, тоді як у жінок з лікованим непліддям ендокринного генезу у період повноцінного функціонування плацентарного комплексу відмічається тенденція до зниження рівня прогестерону майже вдвічі (p<0,001). По мірі зростання терміну вагітності до 28-32 тижнів рівень даного показника зберігає тенденцію до зниження, і в ІІІ триместрі гестації був на 9,2 % нижчим в порівнянні з аналогічним показником контролю (p<0,001).

Враховуючи роль печінки в регуляції обмінних процесів організму жінки та метаболізму плода при гестації припустима наявність порушень в останній. Можна припустити, що загроза недоношування тією чи іншою мірою зумовлена функціональною здатністю гепатоцитів, зокрема їх білковосинтезуючою функцією та координацією окисно-антиоксидантних механізмів, тому діагностика та аналіз відхилень показників може бути прогностичною ознакою порушень метаболічного гомеостазу як організму матері , так і плода.

Встановлено, що одним із пускових механізмів розвитку первинної плацентарної недостатності та прогресування дизадаптаційниї змін фетоплацентарного комплексу у жінок з недоношуванням на тлі непліддя ендокринного генезу є початкові порушення білкового та ліпідного обміну, що відіграють в подальшому істотну роль у функціональному стані системи мати-плацента-плід.

В результаті проведеного аналізу вмісту білка в окремих фракціях диск-електрофореграми в поліакриламідному гелі встановлено наявність у даної категорії жінок прихованого дефіциту білка із зниженням альбуміно-глобулінового коефіцієнту, що зумовлює погіршення репаративних та синтетичних процесів та транспорт амінокислот через плацентарний барєр, причому вказані зміни, обумовлені порушенням обмінних процесів та функціональної нездатності гепатоцитів, виявляються уже на етапі підготовки до майбутньої гестації і створюють передумови для прогресування метаболічної дисфункції в організмі жінки в процесі вагітності, що розвивається.

Згідно отриманих показників у всіх жінок основної групи уже на етапі підготовки до майбутньої гестації відмічається помірна гіпопротеінемія: 67,00±1,24 г/л до вагітності і 65,00± 1,80 г/л у першому триместрі вагітності з подальшим прогресуючим зниженням даного показника до 62,60±1,30 г/л на 28-32 тижні гестації.

Рівень альбуміну в сироватці крові всіх обстежуваних жінок достовірно знижувався в порівнянні зі здоровими вагітними: на 9,7 % у першому триместрі вагітності та на 20,4 % в другому триместрі.

На фоні загальної диспротеінемії спостерігалися виражені порушення концентрації білка, особливо у фракціях так званих гострофазних білків, а також фракції а2-макроглобуліну та 7 (b-ліпопротеїди).

Особливу увагу слід звернути на вірогідне, у 1,4 рази в порівнянні з показниками контрольної групи, збільшення рівня фракції церулоплазміну, особливо в другому триместрі вагітності. Рівень трансферину (фракція 8) був вірогідно зниженим на 19,74 % у першому триместрі вагітності та на 21, 40 % у другому триместрі в порівнянні з контрольною групою.

При оцінці півня a2 - макроглобулінів (фракція 25) в динаміці вагітності в термінах 12-16 та 26-30 тижнів вагітності встановлено, що при нормальному перебігу вагітності концентрація білків даних фракцій подвоюється до кінця другого триместру і залишається незмінною до пологів, після чого поступово знижується до величин, як у невагітних жінок. Якщо вагітність супроводжується викиднем або передчасними пологами, то після гіперпродукції білків-супресорів в 1,8 рази в порівнянні з контролем (р<0,05) ми відмітили на момент переривання вагітності різке зниження їх рівня в 3,0 рази в порівнянні з вихідним показником в терміни 12-16 тижнів вагітності (р<0,001), що свідчить про глибоку депресію їх синтезу. Тому є основа вважати, що зниження концентрації сироваткового вмісту макроглобулінів відображає зрив компенсаторних реакцій, які сприяють пролонгуванню вагітності при порушенні функції плаценти та розвитку фетоплацентарної недостатності.

При вивченні спектру фракцій ліпідів в крові на фоні достовірної гіперліпідемії було встановлено дисліпопротеідемію: зниження ліпопротеїдів високої щільності і підвищення ліпопротеїдів низької щільності і дуже низької щільності, що значно збільшувало коефіцієнт атерогенності в порівнянні з контрольною групою.

Так, в динаміці гестації, відмічено підвищення вмісту загального холестерину на 15,1%, збільшення вмісту ліпопротеідів низької щільності на 19,8% та зниження рівнів ліпопротеідів високої щільності на 26,8% в порівнянні з контрольною групою. Дана тенденція зберігається як в першому триместрі вагітності, так і з прогресуванням гестації та появою клінічних ознак недоношування.

З метою вивчення процесів ліпопероксидації та глибини порушень перекисного окислення ліпідів при недоношуванні у жінок з непліддям ендокринного генезу в анамнезі, ми визначали концентрацію первинних (дієнових конюгат) та вторинних (малонового диальдегіду) продуктів ПОЛ. Виявлені порушення ПОЛ свідчать про активну участь вільнорадикальних реакцій у розвитку та прогресуванні і пітриманні активності патологічного процесу в метаболічному гомеостазі, що напряму залежить від прогресування плацентарної недостатності. Рівень ДК та МДА достовірно вищий (р<0,001) у вагітних основної групи, ніж у жінок контрольної. Так, вміст ДК на 16,9% у першому триместрі та на 19,2% у другому триместрі перевищує їх концентрацію у вагітних контрольної групи, а вміст МДА до 28-32 тижнів гестації збільшився у 1,5 рази в порівнянні з показником у здорових жінок.

Уже в ранні терміни гестації виявлено вірогідне зниження активності СОДМ на 33,3% (р<0,05), каталази - 30,9% (р<0,05), активності ЦП - на 20,6% (р<0,05), а насиченості ТФ залізом на 25,9% (р<0,05) у порівнянні з контрольною групою. Ще більш значних змін зазнавали ці параметри АОСЗ у другому триместрі вагітності. Так, активність СОДМ зменшилася на 45,5% з аналогічним періодом у контрольній групі (р<0,05), каталази - на 40,3% (р<0,05), активність ЦП - на 34,9% (р<0,05), а насиченість трансферину залізом - на 32,0% (р<0,001) у порівнянні з вагітними контрольної групи.

Отже, з прогресуванням і наростанням плацентарної недостатності та метаболічної дисфункції порушуються адаптаційно-пристосувальні реакції організму до гіпоксії, які проявляються у виснаженні складових АОСЗ та зниженні активності антиоксидантних ферментів, що супроводжується структурно-функціональними змінами клітинних мембран.

Під час гестаційного процесу в таких умовах імунна стистема, яка еволюційно детермінована для розпізнавання та елімінації чужерідних антигенів, імовірно є причиною неадекватної відповіді організму матері на розвиток вагітності, та спрямовує на її переривання.

Наростання титру IL-1b при недоношуванні на тлі непліддя ендокринного генезу в анамнезі (30,88±11,80 пкг/мл проти 17,30±1,68 пкг/мл у контролі)розцінене нами, як прояв дискоординації роботи макрофагальної ланки за умови стійкого дефіциту Т-хелперних клітин. Подібна тенденція спостерігається при аналізі рівня ФНП-б. Рівень даного цитокіна є вищим у всіх обстежених вагітних починаючи з 14-16 тижня вагітності. Водночас, рівень протизапального ІЛ-4 у вагітних знижується із збільшенням терміну вагітності. Отримані нами дані також свідчать, що рівень ІЛ-1в та ФНП-б є вірогідно вищим у жінок з патологією печінки у порівнянні із здоровими жінками. Ця тенденція спостерігається як у контрольній групі обстежених, так і у основній групі.

У звязку із зазначеним можна припустити, що акушерські та перинатальні ускладнення у даної категорії жінок можуть бути зумовлені порушенням гомеостазу імунних взаємовідношень між материнським і плодовим організмом на тлі фонової нейроендокринної дисфункції та порушення функціональної здатності гепатоцитів.

Наслідуючи принципи етапності лікування, очевидною стає необхідність підключення патогенетичної терапії. Оскільки провідний вплив при недоношуванні вагітності належить патоімунологічним механізмам, дискоординації окисно-антиоксидантного гомеостазу та порушенню функціональної здатності гепатоцитів, наш погляд привернули препарати природного походження з імуномодулюючим, антиоксидантними властивостями - кверцетин та гепатопротекторний середник - тіотриазолін.

Ми призначали антиоксидант кверцетин, виробництва Борщагівського хімфармзаводу (Україна), всередину по 1 г 2 рази на добу (1 чайну ложку гранул розчиняли в Ѕ склянки води, перемішували і вживали за 30 хвилин до їди).

Антиоксидант тіотриазолін (виробництва ВАТ “Галичфарм”), розроблений Запорізьким державним медичним університетом та Державним науковим центром лікарських засобів, рекомендували застосовувати всередину по 0,1 г 3 рази на добу, після їди. Курс терапії складав 25-30 днів.

Для вивчення ефективності використання запропонованих нами програм лікування недоношування на тлі лікованого непліддя ендокринного генезу ми співставили результати обстеження чотирьох підгруп вагітних між собою і контрольною групою - 50 практично здорових вагітних без ознак акушерської патології. Групу порівняння склали 80 вагітних з недоношуванням, які лікувалися відповідно до існуючих положень загальноприйнятими методами із використання токолітичної, спазмолітичної, седативної терапії; перша досліджувана підгрупа - 23 вагітні із недоношуванням, в комплексному лікуванні яких призначався препарат тіотриазолін, друга підгрупа - 32 вагітні, у комплексному лікуванні яких призначався препарат кверцетин, третю підгрупу склали 25 жінок, які в комплексі загальноприйнятих середників застосовували поєднане використання тіотриазоліу та кверцетину. Лікування проводили на преконцепційному етапі, на момент маніфестації клінічних симптомів загрози переривання вагітності з подальшим застосуванням курсу поєднаного використання даних середників у терміни 22-24 тижні та 28-32 тижні гестації.

Застосування загальноприйнятої терапії недоношування вагітності у 80 пацієнток групи порівняння привело до певного клінічного ефекту та часткової позитивно спрямованої динаміки імунологічних та біохімічних показників. При дослідженні впливу базової терапії на інтерлейкіновий профіль у жінок із недоношуванням на тлі фонового ендокринного дисбалансу відмітили наближення до значень контрольної групи вмісту IL-1b, IL-4 та TNFA в сироватці крові, проте рівні даних трансмітерів продовжували залишатися у кілька разів вищими, а стосовно IL-4 - нижчим від рівнів аналогічних показників у практично здорових вагітних. Більш виражену позитивно спрямовану динаміку при базовій терапії мала величина IL-4, яка на момент завершення лікування становила (7,98±2,22 ммоль/л), що до певної міри є свідченням позитивного впливу проведеної терапії, і в першу чергу гормональної корекції. У цілому наведені результати дослідження свідчать про недостатню лікувальну ефективність традиційної базової терапії жінок із недоношуванням вагітності на тлі лікованого непліддя ендокринного генезу, що спонукало посилити її шляхом застосування препаратів тіотриазолін та кверцетин.

Застосування запропонованої модифікованої схеми підтверджує дані про те, що тіотриазолін, особливо в поєднанні з кверцетином, має виражений протизапальний та мембраностабілізуючий ефект, що реалізується через усунення продуктів пероксидації, захист ліпідного шару біологічних мембран від пошкодження та активацію ферментів антиоксидантного захисту організму.

Тіотриазолін в наших дослідженнях проявив також виражений гепатопротекторний та імуномодулюючий ефект: посилив білковосинтезуючу здатність печінки, нормалізував показники цитокінового профілю.

Модифікація комплексу базової терапії шляхом додаткового призначення тіотриазоліну у 23 жінок призвела до прискорення появи більш вираженого клінічного ефекту та якісно-позитивної динаміки серед певних імунологічних та біохімічних показників, сприяла більш стрімкому регресу клінічної симптоматики. У середньому клінічна картана нормалізувалася на (2,16±0,14) дні швидше, ніж при базовій терапії (р<0,05). Тільки такі симптоми, як посилення слизових виділень зі статевих органів та відчуття важкості в нижніх відділах живота пролонгувалися до 4-5 доби.

При порівнянні ефективності терапії у жінок другої підгрупи, слід відмітити більш виражений вплив на нормалізацію дисбалансу окисно-антиоксидантного гомеостазу та посилення імуномодулюючої дії шляхом нормалізації рівня цитокінового профілю.

Разом з тим, досліджувані нами параметри імунологічних та біохімічних показників під впливом комплексного лікування тіотриазоліном чи кверцетином були, не зважаючи на деяку позитивну динаміку, нижчими від нормальних значень, що обгрунтовує необхідність додаткової корекції певних патогенетичних ланок досліджуваного ускладнення поєднаним застосуванням цих препаратів, враховуючи їх фармакологічні властивості та широту терапевтичної дії.

Слід вказати, що поєднане застосування вказаних препаратів найбільш ефективно сприяло нормалізації рівнів плацентарного лактогену, естріолу, прогестерону та пролактину, зменшуючи таким чином прояв плацентарної недостатності, утробної гіпоксії плоду, та нормалізувало показники гормональної ланки імунної відповіді. Паралельно з нормалізацією імунних показників, нами відзначено і більш швидку позитивну клінічну динаміку: в середньому клінічні субєктивні та обєктивні ознаки недоношування зникали раніше, ніж при базовій терапії.

Про принципову правильність та ефективність включення в комплекс лікування жінок із невиношуванням вагітності на тлі лікованого непліддя ендокринного генезу вказаних препаратів свідчить і той факт, що серед обстежених жінок основної групи, які отримували в комплексі запропоновані середники на момент поступлення в клініку та в подальшому в критичні терміни як профілактичне лікування, передчасними пологами завершилася вагітність у 17,5% жінок, що у тричі менше, ніж у групі порівняння. Також використання запропонованих нами лікарських середників дозволило зменшити розвиток таких ускладнень вагітності як хронічна плацентарна недостатність та передчасне відходження навколоплідних вод удвічі, пізніх гестозів у три рази, багатоводдя у два рази, а народження маловагових дітей у 1,5 рази.

Такий ефект при лікуванні пацієнток основної групи ми пояснюємо потенціюванням дії тіотриазоліну та кверцетину як між собою, так і з медикаментозними середниками базової терапії (особливо гормональними препаратами), яка грунтується на імуномодулюючій, антиоксидантній, мембраностабілізуючій та гепатопротекторних властивостях застосованих нами засобів.

Наведені аргументи дозволяють рекомендувати запропоновані методи лікування для широкого впровадження в клінічну практику.

На основі проведених досліджень розроблені критерії ранньої діагностики і прогнозування недоношування у вагітних з лікованим непліддям ендокринного генезу в анамнезі. Отримані дані послужили основою для розробки та впровадженні алгоритму обстеження вагітних із фоновим лікованим непліддям ендокринного генезу. Основним завданням стало уточнення існуючих стандартів антенатального контролю і перинатальної діагностики, врахування стану вагітної жінки і утробного стану плода при основних визначаючих перинатальні втрати у жінок з недоношуванням на тлі фонової ендокринної дисфункції.

Даний алгоритм включає наступні етапи: І етап - оцінка здоровя жінки, постановка діагнозу та визначення можливого ступеня ризику розвитку плацентарної недостатності в залежності від рівня фонових обмінних та метаболічних порушень;

диференціальна діагностика ендокринних порушень, диференціація та вибір тактики лікування і гормональної корекції та індивідуальна програма індукції овуляції в залежності від клініко-патогенетичної форми ендокринного непліддя;

підготовка до майбутньої вагітності, визначення чинників ризику недоношування, виявлення хронічних вогнищ інфекції, їх санація;

оздоровлення жінок з екстрагенітальною патологією та гінекологічними захворюваннями;

в комплекс заходів на прегравідарному етапі рекомендується включати курс гепатопротекторів, антиоксидантів та адаптогенів, що володіють імуномодулюючим впливом (тіотриазолін, глутаргін, кверцетин, ехінацея та інш.).

ІІ етап - раціональне ведення вагітності і пологів з використанням знань патогенезу вихідного ендокринного порушення і особливостей перебігу індукованої вагітності. В звязку з цим на даному етапі рекомендується: - гормональний контроль в першому триместрі, при необхідності гормональна підтримка функції яйників, особливо у групі жінок з яєчниковою та гіпоталамо-гіпофізарною недостатністю в анамнезі;

- динамічне спостереження за функціональним станом фетоплацентарного комплексу, що повинно включати аналіз показників гормонального профілю, цитокінової мережі, а також функціональної здатності гепатоцитів в терміни 10-16, 22-24, 28-32 та 34-36 тижнів гестації;

- контроль стану системи мати-плацента-плід здійснювати за показниками ультрасонографії, фетометрії та плацентографії, а також за даними доплерометричного дослідження в 12-14, 28-32 та 34-36 тижнів гестації .

- в комплекс лікувальних середників при корекції клінічних ознак загрози переривання вагітності, а також з метою профілактики розвитку плацентарної недостатності у вказані терміни всім вагітним з групи ризику рекомендовано призначати комплекс середників з мембраностабілізуючою, гепатопротекторною та імуномодулючою дією

- питання про терміни та метод родорозрішення вирішувати в залежності від утробного стану плода, терміну гестації та особливостей акушерського анамнезу.

Таким чином, лікування ановуляторних форм безпліддя ефективне і виправдане в медичному та соціальному плані. Народження здорової дитини при збереженні здоровя матері і психосоціальної адаптації подружньої пари оправдовує зусилля лікарів по реалізації репродуктивної функції при ановуляторному безплідді у жінок. Результати проведених в роботі комплексних досліджень дозволили розробити і впровадити оптимальну стратегію підготовки та ведення групи ризику по невиношуванню у даної категорії жінок, яка передбачає підготовку організму до наступної вагітності, починаючи з прегравідарного етапу та включаючи вагітність і пологи.

Висновки

В дисертації наведено теоретичне узагальнення, клінічне обгрунтування та представлено нове вирішення наукового завдання щодо зниження частоти недоношування у жінок з лікованим непліддям ендокринного генезу на підставі вивчення патогенетичних особливостей функціонального стану фетоплацентарного комплексу у взаємозвязку з порушеннями показників білкового та ліпідного обміну, цитокінового профілю та антиоксидантного захисту шляхом оптимізації методів прогнозування даного ускладнення та розробки і впровадження лікувально-профілактичних заходів.

1. Клінічний перебіг вагітності та пологів у жінок з лікованим непліддям в анамнезі характеризується збільшенням відсотку акушерських та перинатальних ускладнень, а саме: зростанням хронічної плацентарної недостатності до 35 % та затримки розвитку плода до 46,3 %, недоношування у 66,3 %, прееклампсії різного ступеня тяжкості у 31,9 % випадків, гестаційної анемії у 68,8 %, що підвищує ризик у пологах та зростання відсотку негативних перинатальних наслідків. Структура та частота виявлених ускладнень визначається клініко-патогенетичним варіантом фонової ендокринопатії, а також ступенем адаптації фетоплацентарного комплексу. До ведучих чинників розвитку недоношування у даної категорії жінок слід віднести вік 28-30 років і старше, наявність інфекційних та дизбіотичних захворювань статевих шляхів, захворювання гепатобіліарної системи, ожиріння та ендокринні проблеми, а також тип фонової ендокринної дисфункції.

2. Порушення стану фетоплацентарного комплексу тісно повязано з функціональною здатністю гепатоцитів, що проявляється гіпоальбумінемією, прогресуючим зростанням в 1,4 рази вмісту церулоплазміну та зниженням на 21,4 % рівня трансферину в порівнянні з контрольною групою (р<0,05), дисглобулінемією фракцій посттрансферинової зони, а також прогресуючим втричі зниженням вмісту фракції а2-макроглобулінів, що може бути прогностичним критерієм переривання вагітності. Наявна диспротеінемія спектру фракцій сироваткового білка зумовлює недостатнє забезпечення необхідними амінокислотами та порушення транспортної функції плаценти і приводить до зростання майже вдвічі відсотку маловагових дітей.

3. При недоношуванні на тлі індукованої вагітності відмічено посилення процесів перекисного окислення ліпідів поряд зі зниженням антиоксидантного захисту, що проявляється зростанням вмісту малонового диальдегіду в 1,5 рази в порівнянні з контрольною групою (р<0,05), та на 19,2 % - рівня дієнових конюгат, зниженням активності церулоплазміну на 34,9 % та насичення трансферину залізом на 32,0 % в порівнянні з контрольною групою (р<0,05), що посилює дестабілізацію клітинних мембран та ініціює гіперпродукцію прозапальних цитокінів.

4. По мірі наростання клінічних ознак недоношування має місце зростання рівня прозапальних цитокінів, зокрема IL-1b та ФНП майже вдвічі, при одночасному дефіциті IL-4, що посилює процеси ліпопероксидації та ушкодження клітинних мембран.

5. Порушення стану фетоплацентарного комплексу проявляється гормональними змінами, що характеризуються в основному зниженням вдвічі рівня естріолу, прогестерону та плацентарного лактогену в динаміці вагітності. Особливо низькі концентрації спостерігаються в другому триместрі вагітності і клінічно проявляються прогресуванням затримки розвитку плода.

6. Хронічна плацентарна недостатність при невиношуванні вагітності характеризується зростанням відсотку таких ультрасонографічних ознак як патологічна незрілість плаценти, гіпертрофія її та деструктивні зміни, що відмічено у 50,6 % випадків і супроводжує порушення матково-плацентарного та плодового кровообігу.

7. Використання запропонованого лікувально-профілактичного комплексу із включенням тіотриазоліну та кверцетину дозволяє диференційовано підходити до корекції виявлених порушень, позитивно впливає на стан плода та знижує відсоток плацентарної недостатності удвічі, передчасних пологів утричі, частоти народження маловагових дітей у 1,5 рази.

Практичні рекомендації

1. До диспансерної групи по ризику невиношування та недоношування вагітності слід віднести вагітних віком 28-30 років і старших, з наявністю в анамнезі інфекційних та дизбіотичних захворювань статевих шляхів, захворювання гепатобіліарної системи, ожиріння та ендокринних проблем, враховуючи також тип фонової ендокринної дисфункції.

2. Вказаній категорії жінок поряд з гормональним лікуванням слід проводити вже на преконцепційному етапі санацію вогнищ інфекції, корекцію білковосинтезуючого та ліпідного обміну з використанням адаптогенів та гепатопротекторів, з повторним курсом даного лікувального комплексу в критичні періоди становлення плацентарного комплексу та прогресування плацентарної недостатності (12-14, 22-24 та 28-32 тижні вагітності).

3. Прогностичними критеріями недоношування слід вважати: депресію синтезу естріолу, прогестерону та плацентарного лактогену, зниження рівня малонового диальдегіду та дієнових конюгат, прогресуюче зниження рівня фракції а2-макроглобулінів, зростання концентрації b-ліпопротеїдів та появу ультрасонографічних ознак плацентарної недостатності на 16-18 тижнів вагітності.

4. Загальноприйняту терапію недоношування слід доповнювати поряд з гормональною підтримкою функції плацентарного комплексу препаратами тіотриазолін по 1 таблетці тричі на день 21 день та кверцетин по 1 таблетці тричі на день 21 день, як при появі клінічних ознак переривання вагітності, так і з профілактичною метою в наступні періоди: на етапі індукції овуляції, в 12-14, 22-24 та 28-32 тижнів вагітності.

Перелік робіт, опублікованих за темою дисертації

1. Генык Н.И., Яцишин Н.Г. Актуальні питання невиношування у жінок після екстракорпорального запліднення // Збірник наукових праць співробітників КМАПО.-Київ.-2003.-С.86-90. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення статті до друку. Співавтором надана консультація при аналізі одержаних результатів, редагування висновків.

2. Яцишин Н.Г. Влияние экстракорпорального оплодотволрения на клиническое течение беременности // Збірник наукових праць “Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики.-Київ-Луганськ.-2004.-С.90-94.

3. Яцишин Н.Г. Корекція окремих імунологічних показників та функціонального стану фетоплацентарного комплексу у вагітних з непліддям ендокринного генезу в анамнезі. // Галицький лікарський вісник.-2006,№1.-С.93-95.

4. Яцишин Н.Г. Профілактика недоношування у жінок з гормональною дисфункцією яєчників в анамнезі // Репродуктивне здоровя жінки.-2006, №1.-С.88-90.

5. Макарчук О.М., Яцишин Н.Г. Оцінка функціональної здатності печінки у вагітних з непліддям ендокринного генезу // Вісник наукових досліджень.-2006,№2.-С.64-66. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення статті до друку. Співавтором надана консультація при аналізі одержаних результатів, редагування висновків.

6. Яцишин Н.Г. Особенности невынашивания у женщин после вспомогательных репродуктивных технологий // Тези науково-практичної конференції „Актуальні питання репродуктології”. Репродуктивне здоровя жінки.-2004, №2 (18).-С.165.