Оптимизация алгоритма обследования больных хроническим простатитом с нарушением акта мочеиспускания. Оценка патогистологистологических особенностей воспаления предстательной железы в свете возможного возникновения рубцово-склеротических осложнений.
Аннотация к работе
Несмотря на большое количество исследований, посвященных данной тематике, до сих пор остаются нерешенными вопросы этиопатогенеза, ранней диагностики, профилактики и лечения нарушений мочеиспускания у больных хроническим простатитом. В настоящее время предложено множество концепций, объясняющих возникновение нарушений акта мочеиспускания у больных хроническим простатитом (ХП). Так Stiven Kaplan с соавторами (1994) полагают, что у таких больных в первую очередь необходимо подозревать склероз шейки мочевого пузыря (СШМП), а первоначальный диагноз «хронический простатит» в большинстве случаев является ошибочным. В ряде работ отмечается, что у больных хроническим простатитом возможны различные нейрогенные нарушения со стороны мочевого пузыря и нейромышечные расстройства тазового дна, которые и вызывают появление симптомов нарушений мочеиспускания (Кузьмин Г.Е., Осипов В.П., 1991; Амидий Р.Э., Кузьмин И.В., 1997; Сегал А.С., 2001; Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., 2001; Вишневский А.Е., Пушкарь Д.Ю., 2004). Выполненный сравнительный анализ показателей иммунного статуса у больных хроническим простатитом и больных склерозом шейки мочевого пузыря позволил выявить общие механизмы формирования склероза шейки мочевого пузыря.
Список литературы
По материалам диссертации опубликовано 4 работы, из них 3 работы в журналах и изданиях, рекомендованных ВАК России.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, практических рекомендаций и выводов. Работа иллюстрирована 49 таблицами. Библиографический указатель содержит 189 источников.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Общая характеристика больных
В работе представлен анализ результатов обследования и лечения 99 больных хроническим абактериальным простатитом (категория III A по классификации NIDDK/NIH), имеющих продолжительность заболевания более пяти лет. Из них 76 больных имели подтвержденные нарушения мочеиспускания, 23 пациента не имели нарушений мочеиспускания и составили контрольную группу. После детального обследования и уточнения диагноза у 76 больных ХП с нарушением мочеиспускания, были сформированы 3 исследуемые группы.
Первую группу - 14 человек (18,4%) - составили больные ХП с нарушением мочеиспускания.
Вторую группу - 48 человек (63,2%) - больные, у которых ХП сочетался с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ).
Третью группу - 14 человек (18,4%) - больные, у которых ХП сочетался со склерозом шейки мочевого пузыря (СШМП).
Критериями исключения из исследования являлись: Наличие хронического бактериального простатита.
Неврологические заболевания, вызывающие нейрогенные расстройства функции мочевого пузыря.
Сопутствующая аутоиммунная патология, в том числе и в анамнезе.
Рак предстательной железы.
Болезнь Мариона.
6.Высокая активность простатита.
Методы исследования
Для решения вопроса о выборе тактики лечения все пациенты проходили комплексное обследование, которое состояло из основных и дополнительных (иммунологических) методов исследования.
Основные методы исследования включали: клинические, общелабораторные, ультразвуковые, рентгенологические, уродинамические, эндоскопические и морфологические методы обследования.
Для решения поставленных в работе задач основные методы были дополнены комплексным исследованием иммунного статуса.
Дополнительные (иммунологические) методы исследования включали: исследование субпопуляций лимфоцитов, определение фагоцитарной активности нейтрофилов, исследование уровня ЦИК, определение концентрации иммуноглобулинов, определение наличия аутоантител.
Исследование субпопуляций лимфоцитов осуществлялось иммуноферментным методом, при помощи наборов моноклональных антител к различным CD антигенам лимфоцитов человека: CD3 , CD4 , CD8 , CD16 , CD20 , на реактивах фирмы DAKO (Швеция), методом меченного стрептавид - биотина (LSAB). Иммунорегуляторный индекс рассчитывался по формуле: ИРИ = CD4 /CD8 .
Оценка фагоцитарной активности нейтрофилов крови осуществлялась по их поглотительной способности частиц латекса в стандартных наборах фирмы Диа-М. При этом определялись следующие показатели: а) Фагоцитарная активность - процент «активных» нейтрофилов (нейтрофилы, которые поглотили латекс) из общего числа нейтрофилов (норма-50-90%). б) Фагоцитарное число - это среднее число фагоцитированных частиц латекса на один активный нейтрофил (норма - 2-9) в) Резерв фагоцитарной активности, которая определяет резервную возможность фагоцитоза при стимуляции зимазаном по отношению к исходному уровню.
Исследование концентрации иммуноглобулинов трех классов (IGA, IGG, IGM) в сыворотке крови осуществлялось при помощи иммунодиффузионных планшетов фирмы «Реафарм», по методу простой радиальной иммунодиффузии в агаровом геле (по Манчини) с помощью моноспецифических сывороток.
Циркулирующие иммунные комплексы двух классов (ЦИК3%; ЦИК4%) определялись методом преципитации с 3% и 4% раствором полиэтиленгликоля на спектрофотометре при длине волны 25 мм.
При исследовании уровня аутоантител использовались стандартные наборы, изготовленные институтом им. Мечникова.
Иммунологическое обследование всех больных проводилось до начала лечения, а у больных второй группы - трижды: до лечения, через 1,5 месяца после оперативного лечения, выполненного по поводу ДГПЖ, и через 4,5 месяца после оперативного лечения. Увеличение количества исследований у данной группы больных было выполнено в целях ранней диагностики развития рубцово-склеротических осложнений и определения возможности их предотвращения.
Методы лечения исследуемых больных
Первая группа больных получала консервативную терапию препаратом Альфузозин производства Syntelabo-sanofi (Франция) в дозе 10 mg в сутки.
У больных второй группы консервативная терапия оказалась неэффективной, что послужило показанием к оперативному лечению - трансуретральной резекции предстательной железы (ТУРП). При этом, наряду с традиционной антибактериальной профилактикой, для уменьшения риска развития ранних и поздних послеоперационных осложнений, части больных проводилась терапия препаратом Галавит производства ЦСМ Медикор (Россия).
Третьей группе больных проводилась только оперативная коррекция шейки мочевого пузыря (трансуретральная резекция - девяти больным и трансуретральная инцизия шейки мочевого пузыря - пяти больным).
Контрольная группа больных в рамках нашей работы специального лечения не требовала.
При статистической обработке полученных результатов были применены методы вариационной статистики и математического моделирования с определением средней величины (М), стандартной ошибки средней величины (m) и стандартного отклонения (?). Статистический анализ полученных результатов в группах сравнения, проводили параметрическим методом с использованием критерия Стьюдента (t), доверительной вероятности (Р) и уровня значимости (р). Достоверным считалось различие при Р ? 95% и р? 0,05.
Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью формул для расчета стандартного отклонения и стандартной ошибки. Это позволяло произвести наиболее точное вычисление исследуемых параметров. Обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере IBM PC с помощью программ «STATISTIKA 5.5» (STATSOFT, США) и Exel 7.0.
Результаты исследования
Данные сравнительного анализа показателей иммунного статуса у обследованных больных
До назначения лечения, проводилось комплексное исследование иммунного статуса у всех больных и выполнялся сравнительный анализ полученных результатов.
Таблица №1
Результаты сравнительного анализа фенотипирования лимфоцитов
*- снизу сравнение данных третьей группы с результатами других групп.
*-различие достоверно р? 0,05
**- различие достоверно р?0,01
***- различие достоверно р?0,001
При исследовании показателей клеточного иммунитета было выявлено достоверное снижение уровня зрелых Т-лимфоцитов (CD3 ), а также Т-хелперов (CD4 ) и Т- цитотоксических (CD8 ) у всех обследованных групп больных. При этом наиболее значимые нарушения данных показателей, достоверно отличающиеся от показателей других групп, определялись у больных третьей группы. По остальным параметрам, полученным при фенотипировании лимфоцитов (CD16 ; CD20 ; CD4 /CD8 ), достоверных отличий между обследованными группами больных выявлено не было.
Таким образом, у больных ХП, с сопутствующим СШМП (3группа), отмечались наиболее выраженные нарушения Т - звена иммунной системы.
При сравнительной оценке показателей фагоцитоза было установлено, что при сравнении с нормой, во всех группах больных отмечалось достоверное снижение фагоцитарной активности и фагоцитарного числа. При этом, наиболее существенное снижение фагоцитарного числа, достоверно отличающееся от значения первой и контрольной групп, определялось у больных второй и третьей групп.
По остальным параметрам фагоцитоза (фагоцитарной активности и резерву фагоцитарной активности) достоверных отличий между группами больных не отмечалось.
Таблица №2
Результаты сравнительного анализа показателей фагоцитоза
Показатель контрольная группа (М±m) 1группа (М±m) 2группа М±m) 3 группа (М±m) Норма (М±m).
*- снизу сравнение с результатами контрольной и первой групп.
*-различие достоверно р? 0,05
**- различие достоверно р?0,01
***- различие достоверно р?0,001
При исследовании показателей гуморального иммунитета было установлено, что наиболее выраженное снижение уровня ЦИК3%, отмечалось у больных третьей группы (28,7 (р?0,001)). Менее выраженное снижение данного показателя, но также статистически достоверное по отношению к результатам первой и контрольной групп, отмечалось у больных второй группы (35,6 (р?0,05)). По концентрации ЦИК 4% достоверных отличий между группами больных отмечено не было.
Таблица №3
Результаты сравнительного анализа уровня циркулирующих иммунных комплексов
**-различие достоверно при сравнении с нормой р? 0,01
По результатам сравнительной оценки содержания аутоантител было отмечено достоверное увеличение (до 0,17 (р?0,001)) уровня аутоантител к эластину в третьей группе больных как по сравнению с нормой, так и по отношению к результатам исследования других групп. Менее высокое значение данного показателя (0,12 (р? 0,05)), но также достоверно повышенное по отношению к значению контрольной и первой групп, было зафиксировано у больных второй группы.
Уровень аутоантител к коллагену среди обследованных групп больных достоверно не отличался.
Таблица №5
Результаты сравнительного анализа уровня аутоантител
Показатель. (в усл. единицах) контр. группа (М±m) 1группа (М±m) 2группа (М±m) 3группа (М±m) Норма (М±m)
Уровень антител к коллагену 0,11±0,01 0,12±0,01 0,11±0,01 0,12±0,01 0,1±0,01
Уровень антител к эластину. 0,11±0,007 0,1±0,002 0,12±0,006 * 0,17±0006*** *** 0,1±0,01
*-сверху - сравнение с нормой
*- снизу сравнение с результатами контрольной и первой групп.
*-различие достоверно р? 0,05
**- различие достоверно р?0,01
***- различие достоверно р?0,001
Результаты комплексного исследования иммунного статуса показали, что у больных третьей группы наблюдается следующая патогенетическая цепочка, приводящая в итоге к рубцовому поражению шейки мочевого пузыря: снижение уровней зрелых Т-лимфоцитов и ЦИК (связанных аутоантител) приводит к повышению уровня цитотоксических аутоантител к эластину и в последующем - к развитию склероза шейки мочевого пузыря (см рис №1).
Рис. №1 Механизм формирования склероза шейки мочевого пузыря у больных хроническим простатитом
Результаты лечения исследуемых больных
1. Результаты лечения больных первой группы.
При лечении больных первой группы в составе комплексной терапии был использован препарат альфузозин (Дальфаз) в дозе 5 мг 2 раза/сут. В результате, через три месяца после начала терапии, отмечена выраженная положительная динамика по всем исследуемым параметрам. Выявлено повышение максимальной скорости мочеиспускания (в среднем до 20,5 мл/с) и снижение балла IPSS (в среднем до 5,2 баллов), по сравнению с результатами исследования до начала терапии. Несмотря на благоприятные результаты лечения больных данной группы, хотелось бы предостеречь от повсеместного назначения а1-адреноблокаторов у больных ХП, особенно у пациентов с наличием инфравезикальной обструкции и повышенным уровнем аутоантител к эластину, поскольку вышеназванные факторы, в большинстве случаев, указывают на наличие у больного другой патологии, ответственной за возникновение нарушений мочеиспускания, (склероза шейки мочевого пузыря или доброкачественной гиперплазии предстательной железы) и требуют иной лечебной тактики.
До лечения 7,2±1,44 3,4±0,71 17,4±1,83 182,5±32,3 12,5±2,2
Через 3 месяца после терапии 5,2±1,6 2,9±0,54 20,5±1,94 215±29,4 9,2±1,8
1. Результаты лечения больных второй группы.
В рамках лечения больных данной группы была выполнена апробация современного иммуномодулирующего препарата Галавит, с заявленной противовоспалительной и антифиброзирующей активностью. При этом 25 больным (подгруппа Б) была назначена традиционная антибиотикопрофилактика, а 23 больным (подгруппа Г) наряду с традиционной антибиотикиопрофилактикой, в состав комплексной терапии был добавлен Галавит по схеме: 18 однократных внутримышечных инъекций по 0,1 г с интервалом через два дня. Применение препарата Галавит у больных подгруппы Г отразилось на результатах течения раннего и позднего послеоперационного периода. В этой подгруппе наблюдался достоверно более высокий процент благоприятного течения раннего послеоперационного периода и значительно меньший процент развития послеоперационных осложнений. У больных подгруппы Г было отмечено только 2 случая (4,2%) уретральной лихорадки, в то время как у больных контрольной подгруппы Б было выявлено 7 (18%) случаев уретральной лихорадки и 2 случая острого эпидидимоорхита.
Применение данного препарата отразилось и на отдаленных результатах оперативного лечения. Мы наблюдали стойкое исчезновение признаков инфравезикальной обструкции у 100% больных, получавших терапию Галавитом, а в контрольной подгруппе у 84% больных. У 4 (16%) больных, не получавших лечение Галавитом, в течение 1 года наблюдения развился послеоперационный склероз шейки мочевого пузыря.
Таблица №10
Результаты лечения больных второй группы (n=48)
Исход Подгруппа Г (галавит) n=23 Колво человек (%) ПОДГРУППАБ(контроль) n=25 Колво человек (%)
Ранний послеоперационный период
Благоприятное течение 21* (91,3%) 16 (64%)
Уретральная лихорадка 2 (8,6%) 7(28%)
Острый эпидидимоорхит _ 2(8%)
Отдаленные результаты
Благоприятный исход 23(100%) 21(84%)
Послеоперационный СШМП _ 4 (16%)
* р?0,05 по сравнению с контрольной подгруппой.
Результаты контрольного иммунологического исследования у больных второй группы
Контрольное иммунологическое исследование у больных второй группы проводилось через 1,5 и 4,5 месяца после оперативного вмешательства.
При анализе послеоперационной динамики показателей клеточного иммунитета было установлено, что спустя 1,5 месяца после оперативного вмешательства, в подгруппе больных, получавших Галавит, отмечалось достоверное увеличение содержания зрелых Т-лимфоцитов (CD3 ), Т-хелперов (CD4 ), а также фагоцитарной активности нейтрофилов. При этом, достоверное повышение зрелых Т-лимфоцитов (CD3 ), Т-хелперов (CD4 ) и фагоцитарной активности нейтрофилов прослеживалось у больных подгруппы Галавита и спустя 4,5 месяца после оперативного вмешательства, в то время как в контрольной подгруппе указанные параметры достоверно не изменялись на протяжении всего периода наблюдения.
Таблица №10
Послеоперационная динамика показателей клеточного иммунитета у больных подгрупп Б и Г
Контрольная подгруппа Б (М±m) Исследуемая подгруппа Г(М±m).
Показатель До операции (n=25) 1,5 месяца после операции (n=20) 4,5месяца после операции (n=18) До операции (n=23) 1,5 месяца после операции (n=21) 4,5 месяца после операции (n=20).
При исследовании послеоперационной динамики уровня аутоантител у больных второй группы было установлено, что спустя 1,5 месяца после оперативного вмешательства у больных, пролеченных Галавитом, происходит достоверное увеличение уровня аутоантител к эластину, с последующей нормализацией данного показателя к 4,5 месяцам, в то время как в контрольной подгруппе Б уровень аутоантител к эластину достоверно не менялся на протяжении всего периода наблюдения, а уровень аутоантител к коллагену оставался без изменений как в контрольной, так и в исследуемой подгруппах. По нашим данным, противофиброзирующее действие препарата галавит проявляется в быстром выводе цитотоксических аутоантител к эластину из зоны операции с последующей их элиминацией к 4,5 месяцам после проведенного оперативного лечения.
Таблица №11
Послеоперационная динамика уровня аутоантител у больных подгрупп Б и Г
Контрольная подгруппа Б (М±m) Исследуемая ПОДГРУППАГ (М±m)
Показатель (усл.единицы) До операции (n=25) 1,5 месяца после операции (n=20) 4,5 месяца после операции (n=18) До операции (n=23) 1,5 месяца после операции (n=21) 4,5 месяца после операции (n=20)
Уровень антител к коллагену 0,1±0,01 0,1±0,01 0,1±0,01 0,13±0,01 0,12±0,01 0,12±0,01
Уровень антител к эластину. 0,12±0,01 0,13±0,01 0,13±0,01 0,14±0,01 0,16±0,01* 0,12±0,01
*- сравнение с результатами контрольной подгруппы
*-различие достоверно р?0,01
Рис. №2 Послеоперационная динамка уровня аутоантител к эластину
*- различие достоверно р?0,01
3. Результаты лечения больных третьей группы.
Больные хроническим простатитом с сопутствующим склерозом шейки мочевого пузыря находились под наблюдением в течении 12 месяцев после оперативного вмешательства.
После выполнения оперативного вмешательства у 14 больных данной группы были получены следующие результаты: стойкое исчезновение признаков инфравезикальной обструкции отмечалось у 12 больных этой группы, у 2 больных в течение 1 года развился рецидив склероза шейки мочевого пузыря, потребовавший повторного оперативного вмешательства.
Результаты оперативного лечения больных хроническим простатитом с сопутствующим склерозом шейки мочевого пузыря свидетельствуют, что благоприятные отдаленные результаты, по нашим данным, наблюдаются в 86% случаев.
Таким образом, несмотря на применение современных эндоскопических методов лечения данного заболевания, в 14% случаев возможно возникновение послеоперационного склероза шейки мочевого пузыря, что диктует необходимость разработки методов профилактики и для этой категории больных и представляет интерес для дальнейших исследований.
Рис. №3 Результаты лечения больных третьей группы (n=14)
Результаты морфологического исследования
В ходе анализа морфологической картины тканей предстательной железы и шейки мочевого пузыря было отмечено, что ни распространенное гнойное воспаление предстательной железы, ни локальное продуктивное воспаление, ни конкременты простаты, сами по себе, не приводят к развитию склероза шейки мочевого пузыря. Нами была установлена взаимосвязь морфологических изменений и иммунологических параметров. В ходе исследования было отмечено, что распространение воспаления в подслизистый слой шейки мочевого пузыря сопровождается повышением уровня аутоанител к эластину. Также было выявлено, что сохранение повышенного уровня аутоантител к эластину спустя 4,5 месяца после операции может свидетельствовать о формировании послеоперационного СШМП.
Таким образом, по результатам проведенного исследования, из всех исследованных больных хроническим простатитом с симптомами нарушений мочеиспускания, только у 18% пациентов не было выявлено другого заболевания, ответственного за возникновение вышеуказанных нарушений. В остальных случаях, после тщательного обследования и уточнения диагноза, была выявлена другая патология (СШМП или ДГПЖ), которая и послужила причиной возникновения нарушений мочеиспускания.
ВЫВОДЫ
1.Стандартный диагностический алгоритм у больных хроническим простатитом с нарушением мочеиспускания целесообразно дополнить исследованием иммунного статуса (фенотипированием лимфоцитов, исследованием уровня ЦИК и уровня аутоантител к эластину) для выявления предрасположенности к развитию рубцово-склеротических осложнений.
2.У больных хроническим простатитом с выраженными симптомами нарушений мочеиспускания и склеротическими изменениями тканей предстательной железы определяется повышенный уровень аутоантител к коллагену.
3. Критерием предрасположенности формирования рубцово-склеротических осложнений у больных хроническим простатитом, сочетающимся с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, является повышенный уровень аутоантител к эластину.
4.Механизм, приводящий к рубцеванию шейки мочевого пузыря у больных хроническим простатитом, в сочетании с ДГПЖ, реализуется на клеточном уровне и проявляется в угнетении Т-звена иммунной системы, снижении уровня ЦИК 3% и повышении уровня аутоантител к эластину.
5.Степень вовлечения предстательной железы в воспалительный процесс не влияет на возможность возникновения послеоперационных осложнений рубцово-склеротического характера после трансуретральной резекции предстательной железы.
6.Применение а1-адреноблокаторов в лечении хронического простатита с симптомами нарушений мочеиспускания показано больным с ирритативной симптоматикой при нормальном уровне аутоантител к эластину.
7.Применение иммуномодулятора Галавит в комплексной терапии больных хроническим простатитом, подвергающихся оперативному вмешательству на предстательной железе, позволяет уменьшить риск возникновение ранних (инфекционно-воспалительных) и поздних (рубцово-склеротических) послеоперационных осложнений.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.Повышенный уровень аутоантител к эластину у больных ХП в большинстве случаев указывает на наличие другой патологии, ответственной за возникновение нарушений мочеиспускания, и может служить дополнительным критерием ранней диагностики доброкачественной гиперплазии предстательной железы у больных ХП. Сочетание повышенного уровня аутоантител к эластину и снижение уровня ЦИК3%, может указывать на возможность склероза шейки мочевого пузыря у больных ХП.
2.Предоперационное обследование больных ХП, сочетающимся с ДГПЖ, целесообразно дополнить фенотипированием лимфоцитов и исследованием уровня аутоантител к эластину, для выявления лиц, предрасположенных к развитию послеоперационных осложнений. Ранние послеоперационные осложнения (инфекционно-воспалительные) характерны для больных с угнетением Т-звена иммунной системы, а появление поздних (рубцово-склеротических) - возможно у больных с повышенным уровнем аутоантител к эластину.
3.Перед назначением а1-адреноблокаторов больным ХП с нарушением мочеиспускания необходимо провести комплексное обследование для исключения другой патологии, способной вызвать данные нарушения, особенно у больных с инфравезикальной обструкцией и повышенным уровнем аутоантител к эластину.
4.Для профилактики развития послеоперационных осложнений у больных ХП с ДГПЖ, целесообразно назначение иммуномодулятора Галавит, особенно у лиц с угнетением Т-звена иммунной системы, а также у больных с повышенным уровнем аутоантител к эластину.
5.При двухэтапном лечении больных ХП с ДГПЖ, в случае повышения аутоантител к эластину, ТУРП целесообразно сочетать с эндоскопической коррекцией шейки мочевого пузыря.
6.Послеоперационное обследование больных ХП с ДГПЖ целесообразно дополнить исследованием уровня аутоантител к эластину. Сохранение повышенного уровня аутоантител к эластину, спустя 4,5 месяца после оперативного вмешательства, указывает на возможность развития послеоперационного склероза шейки мочевого пузыря.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Мисник А.В. Этиопатогенез, диагностика и лечение нарушений мочеиспускания у больных хроническим простатитом./ Андрология и генитальная хирургия №2, 2002, с. 6-16.
2. Кан Я.Д., Мисник А.В., Вишневский А.Е. Использование иммуномодулятора галавит у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы, сочетающейся с хроническим простатитом./ Материалы X-Российского съезда урологов, Москва 2002, с. 118-119.
3. Мисник А.В., Кан Я.Д., Кочетов М.М. Использование иммуномодулятора галавит у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы, сочетающейся с хроническим простатитом./ Аллергология и иммунология №2, том 4, 2003, с. 145.
4. Гришина Т.И., Кан Я.Д., Мисник А.В. Результаты исследования иммунного статуса у больных склерозом шейки мочевого пузыря./ Российский аллергологический журнал. 2007 №3, с. 336.