Дендритные клетки и их роль в иммунной защите - Реферат

бесплатно 0
4.5 83
Последовательность образования антител. Дентдритные клетки и их классификация. Клетки Лангерганса, их происхождение и функции, методы выявления. Презентация антигена. Роль клеток в формировании клеточного и гуморального антивирусного иммунитета.

Скачать работу Скачать уникальную работу

Чтобы скачать работу, Вы должны пройти проверку:


Аннотация к работе
T-клетки распознают антиген , представленный им антигенпрезентирующими клетками (АПК) , и в результате переходят в активированное состояние; Там они взаимодействуют с многочислеными T-клетками и представляют собой уже интердигитатные (переплетенные) клетки (англ. interdigitating cell). Взаимодействие T-клеток и АПК приводит к активации хелперных T-клеток (CD4 T-клеток), и если активируется достаточное количество этих клеток, то почти всегда происходит активация B-клеток или развиваются реакции клеточного иммунитета. В результате создаются условия для включения в ответ наивных CD8 Т-клеток и наивных CD4 Т-клеток , дифференцирующихся в ТН1-клетки воспаления и хелперные ТН2-клетки . Взаимодействие CD28:В7 обеспечивает формирование второго сигнала.Помимо CD28 активированные наивные Т-клетки синтезируют и экспрессируют еще один белок с костимулирующей активностью - CTLA-4 , обладающей большей афинностью в сравнении с В7.Совместное костимулирующее действие этих молекул оказывает больший эффект на развитие Т-клеток.Наиболее эффективно начальную активацию покоящихся CD4 T-клеток обеспечивают дендритные клетки , для которых характерен высокий уровень экспрессии молекул MHC класса II.Однако макрофаги и B-клетки также могут экспрессировать молекулы MHC класса II.В случае очень низкой концентрации антигена B-клетки с высокоаффинными антигенными рецепторами (IGM или IGD ) становятся основными АПК, поскольку другие типы клеток не могут захватить достаточного количества антигенного материала.При вторичном иммунном ответе (протекающем с участием большого количества антигенспецифичных B-клеток).B-клетки также могут играть основную роль в презентации антигена.Дендритные клетки были впервые описаны Полом Лангергансом (клетки Лангерганса) в конце девятнадцатого века.Дендритные клетки, которые также называют «древовидными», - один из видов иммунокомпетентных клеток крови, ответственных за нормальную работу защитных систем организма. Незрелые дендритные клетки называются также вуалевыми клетками. Дендритные клетки находятся в крови и различных органах, преимущественно лимфоидных.Этот тип антигенпрезентирующих клеток обладает выраженной и, что очень важно, постоянной экспрессией костимулятора В7 , молекул I и II классов МНС , а также адгезинов ICAM-1 , ICAM-3 , LFA-3 .Эти клетки осуществляют поиск, захват и первичное разрушение патогенных организмов. Фрагменты разрушенных патогенов, захваченные отростками («дендритами») этих клеток, активируют так называемые Т-клетки, которые и «добивают» патогены, останавливая развитие патологии. Индукторами созревания дендритных клеток являются продукты жизнедеятельности бактерий - ЛПС, РНК и ДНК вирусов Дендритные клетки развиваются из стволовых клеток костного мозга, что было выяснено еще в 1975 году.

Введение
Согласно современным представлениям, иммунная система млекопитающих описывается как состоящая из звеньев врожденного и приобретенного иммунитета. Такое разделение является достаточно обоснованным, но, тем не менее, в известной мере и условным: например, дендритные клетки, нейтрофилы и эозинофилы, являющиеся разными типами профессиональных антигенпрезентирующих клеток, принадлежат к врожденному иммунитету, т.к. не обладают свойствами "иммунологической памяти". Как известно, гуморальный иммунный ответ (образование антител) представляет собой кульминацию ряда клеточных и молекулярных взаимодействий, происходящих в определенной последовательности: 1. T-клетки распознают антиген , представленный им антигенпрезентирующими клетками (АПК) , и в результате переходят в активированное состояние;

2. хелперные T-клетки взаимодействуют с B-клетками , которые презентируют им антигенные фрагменты;

3. активированные B-клетки пролиферируют и дифференцируются в антителообразующие клетки ;

4. начинается синтез антител и от их класса зависит характер последующего иммунного ответа.

Таким образом, иммуноактивация, необходимая для синтеза антител, включает в себя в качестве первого этапа взаимодействие между T-клетками и АПК. В периферической лимфоидной ткани имеются типы специализированных клеток, которые способны усваивать антиген и представлять его в иммуногенной форме на своей поверхности для распознавания. В основном это макрофаги , дендритные клетки и B-клетки . Все они получили название антигенпрезентирующих клеток . Функция этих типов клеток - представление ( презентация ) антигенных пептидов в комплексе с молекулами MHC , т.е. придание проникшему антигену иммуностимулирующих свойств.

Относящиеся к ним клетки Лангерганса из кожи и других плоскоэпителиальных покровов тела мигрируют в виде "вуалевидных" клеток (с характерными, напоминающими теннисные ракетки, бербековыми гранулами в цитоплазме) по афферентным лимфатическим сосудам в паракортикальные области регионарных лимфоузлов. Там они взаимодействуют с многочислеными T-клетками и представляют собой уже интердигитатные (переплетенные) клетки (англ. interdigitating cell). Такая миграция обеспечивает эффективный механизм доставки нагруженных на них процессированных антигенов из кожи и слизистых оболочек к хелперным T-клеткам лимфоузлов. На этих АПК обильно экспрессированы белки MHC класса II , необходимые для презентации антигена хелперным T-клеткам. Фолликулярные дендритные (развлетвленные) клетки , презентирующие антигены B-клеткам , содержатся в первичных фолликулах и вторичных фолликулах B-клеточных областей лимфоузлов, селезенки и лимфоидной ткани слизистых оболочек . Прочно соединяясь десмосомами отростков и образуя стабильную сеть, они не мигрируют из мест своего расположения. ФДК не экспрессируют белки MHC класса II, но связывают антигены посредством рецепторов к компонентам комплемента (CD21 и CD35 ), ассоциированными в данном случае с иммунными комплексами .

Кроме того, ФДК экспрессируют рецепторы для Fc иммуноглобулинов . Был обнаружен в центрах размножения внутри вторичных B-клеточных фолликулов другой вид АПК - дендритные клетки центров размножения , которые, в отличие от ФДК, экспрессируют белки MHC класса II и способны к миграции. В центре размножения они взаимодействуют с T-клетками . Взаимодействие T-клеток и АПК приводит к активации хелперных T-клеток (CD4 T-клеток), и если активируется достаточное количество этих клеток, то почти всегда происходит активация B-клеток или развиваются реакции клеточного иммунитета. В противном случае развивается та или иная форма иммунологической толерантности . Презентировать антигены могут самые разнообразные клетки в зависимости от того, где и как происходит первичное взаимодействие антигена с иммунной системой. Наиболее эффективно начальную активацию покоящихся CD4 T-клеток обеспечивают дендритные клетки . Для этих клеток характерен высокий уровень экспрессии молекул MHC класса II , которые взаимодействуют с антигенраспознающим рецептором (ТКР) и молекулой CD4 на поверхности T-клеток.

Однако макрофаги и B-клетки также могут экспрессировать молекулы MHC класса II. Более высокая эффективность ИДК объясняется их более эффективной индукцией пролиферации T-клеток. При вторичном иммунном ответе (протекающем с участием большого количества антигенспецифичных B-клеток) B-клетки также могут играть основную роль в презентации антигена. В презентации антигена помимо комплекса ТКР с антигенным пептидом, находящегося в полости молекулы MHC, участвует множество костимулирующих молекул клеточной поверхности: ICAM-1 , B7-1 (CD80) , B7-2 (CD86) , CD2 . Наиболее эфективны из них B7-1 (CD80) и B7-2 (CD86).

1. Дендритные клетки

Дендритные клетки или дендроциты (Dendritic cells (DCS)) - это гетерогенная популяция антиген презентирующих клеток костно-мозгового происхождения. Дендритные клетки были впервые описаны Полом Лангергансом (клетки Лангерганса) в конце девятнадцатого века.

Однако, термин "дендритные клетки" был придуман Ральфом М. Штейнман и Zanvil А. Кон. В 2007 году Штейнман был удостоен премии Альберта Ласкера за фундаментальные медицинские исследования для его открытия. После активации, они мигрируют в лимфоидные ткани, где они взаимодействуют с Т-клетками и В-клетками для начала и формирования адаптивного иммунного ответа. На определенных этапах развития они растут в разветвленной форме «дендритов», которые дают клетке свое название. Однако, эти не имеют никакого особого отношения к нейронам, которые также обладают подобными отростками. Незрелые дендритные клетки называются также вуалевыми клетками, и в этом случае они обладают большими цитоплазматическими "завесами", а не дендритами.

К ним относятся популяции отростчатых прилипающих клеток, обладающих высокой антигенперерабатывающей способностью, сохраняющих и презентирующих антиген. Дендритные клетки находятся в крови и различных органах, преимущественно лимфоидных. Количество дендритных клеток периферической крови человека составляет 0,1-0,5%. Дендритные клетки селезенки находятся в Т-зависимой зоне. Они простирают свои отростки между Т-клетками. Особый вид дендритных клеток,названных вуалевидными, обнаружен в лимфе и в паракортикальной области лимфоидных узлов. Различают несколько путей их дифференциации и созревания. Миелоидные предшественники дифференцируются в классические эпителиальные(CD1a) и неэпителиальные (CD1a) тканевые дендритные клетки. Моноциты крови также могут дифференцироваться в дендритные клетки (Мо-ДК) и таким образом усиливать популяцию антигенпрезентирующих клеток.

Дендритные клетки экспрессируют набор поверхностных молекул, характерных для других антигенпредставляющих клеток: · рецепторы для компонентов клеточной стенки и нуклеиновых кислот микроорганизмов, в том числе рецепторы к компонентам комплемента и toll-like рецепторы;

· молекулы II класса гистосовместимости;

· костимуляторные молекулы CD40, B7 1/2 (CD80, CD86), B7-DC, B7-H1;

· молекулы межклеточной адгезии (ICAM-1)

Фенотип клеток (Thy-1 , Ly-5 , Lyt-2-, L3T4-, асиало-GM1 ) у мышей позволяет предположить, что это естественные киллерные клетки (ЕКК), незрелые тимоциты или естественные супрессорные клетки. До сих пор аналогичные клетки не выделены из кожи человека.

Классификация: К дендритным АПК относятся: 1. - клетки Лангерганса , 2. - интердигитатные (переплетенные) клетки (ИДК) , 3. - интердигитатные клетки центров размножения , 4. - дендритные клетки центров размножения.

У человека выделяют две субпопуляции дендритных клеток: · миелоидные дендритные клетки (myeloid DCS (MDCS)) - названы так потому, что происходят из общего миелоидного гемопоэтического предшественника. Локализованы в различных органах и тканях, где захватывают микроорганизмы, чужеродные белки путем фаго- и пиноцитоза, после чего экспрессируют антигенную детерминанту в комплексе с молекулами MHC II класса. Затем дендритные клетки мигрируют в регионарные лимфоузлы, где стимулируют пролиферацию и дифференцировку антигенспецифических Т-лимфоцитов, тем самым инициируя и стимулируя иммунный ответ. Специфическими маркерами миелоидных дендритных клеток крови являются молекулы BDCA-1 (CD1c), BDCA-3.

Миелоидные ДК не экспрессируют маркеры других клеток иммунной системы, таких как CD14 (моноциты, макрофаги и нейтрофилы), CD3 (Т-лимфоциты), CD19, CD20 (B-лимфоциты), CD56, CD57 (естественные киллеры), CD66b (гранулоциты). В ответ на стимуляцию индукторами созревания, миелоидные дендритные клетки продуцируют преимущественно цитокины Th1 спектра, включая ИЛ-6, ИЛ-12, ФНО-альфа и ИНФ-гамма.

· плазмоцитоидные дендритные клетки (plasmacytoid DCS (PDCS)), Эти клетки - лимфоидного происхождения и морфологически напоминают плазматические клетки. PDCS - основная субпопуляция дендритных клеток крови. PDCS экспрессируют TRL-9, лигандами которого являются CPG-олигонуклеотиды бактериальной ДНК. ПДК секретируют в больших количествах интерфероны I типа (? и ?), а также ИЛ-4 и ИЛ-10, которые переключают дифференцировку нулевых Т-хелперов в Т-хелперы 2 типа. К маркерам плазмацитоидных дендритных клеток относят молекулы BDCA-2, BDCA-4.

Имя Секреция Toll-like рецепторы

Миелоидные дендритные клетки (MDC) Ил-12 TLR 2, TLR4

Плазмоцитоидные дендритные клетки (PDC) Большое количество интерферона-альфа и таким образом стал известен как IPC (интерферон-продуцирующие клетки). TLR 7, TLR9

Роль в инициации иммунитета: Не все патогены индуцируют синтез и экспрессию костимуляторов на поверхности макрофагов . К этой категории возбудителей инфекционнного заболевания относятся, в частности, вирусы, которые в течение эволюции адаптировались к использованию биосинтетического аппарата клетки для своего воспроизведения. Кажется, что подобная эксплуатация клеток противоречит принципам "всеобщей" защищенности организма от чужеродных антигенов. Подобное несоответствие разрешается включением в противовирусную защиту дендритных клеток .Этот тип антигенпрезентирующих клеток обильно представлен в лимфоидной ткани и обладает выраженной и, что очень важно, постоянной экспрессией костимулятора В7 , молекул I и II классов МНС , а также адгезинов ICAM-1 , ICAM-3 , LFA-3.

Иначе, для дендритных клеток не требуется инициации поверхностных структур, принимающих участие в формировании Т-клеточного ответа . Подобная заданность иммунологически значимых молекул определяет защитный потенциал дендритных клеток. При этом они не обладают способностью к фагоцитозу ,но легко усваивают белки и вирусные частицы посредством пиноцитоза .Экспонирование антигена B-клеткам происходит на фолликулярных дендритных клетках (ФДК). Моноциты , активированные in vitro гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором и интерлейкином-4 , теряют способность к фагоцитозу и превращаются в АПК, приобретая морфологию дендритных клеток, и начинают экспрессировать белки MHC класса II. Постоянная экспрессия молекул I и II классов MHC у этого типа клеток приводит к быстрому формированию иммуногенных комплексов вирусных пептидов с соответствующими молекулами. В результате создаются условия для включения в ответ наивных CD8 Т-клеток и наивных CD4 Т-клеток , дифференцирующихся в ТН1-клетки воспаления и хелперные ТН2-клетки . Большинство вирусных белков локализуется в цитозоле клетки, где они разрушаются до отдельных пептидов в протеасомах . Особенность локализации вирусных белков обеспечивает формирование комплекса c молекулами I класса MHC в эндоплазматическом ретикулуме и его последующий прямой транспорт к плазматической мембране. Образование комплекса с некоторыми поверхностными вирусными белками имеет иной характер. Такие белки, оказавшись в эндоплазматических вакуолях , которые содержат молекулы II класса MHC , транспортируются к клеточной поверхности в составе этих вакуолей.

Фолликулярные дендритные клетки. Экспонирование антигена B-клеткам происходит на фолликулярных дендритных клетках. Фолликулярные дендритные клетки (ФДК) содержатся в первичных фолликулах и вторичных фолликулах B-клеточных областей лимфоузлов , селезенки и лимфоидной ткани слизистых оболочек . Прочно соединяясь десмосомами отростков и образуя стабильную сеть, они не мигрируют из мест своего расположения. ФДК не экспрессируют молекулы MHC класса II, но связывают антигены посредством рецепторов к компонентам комплемента ( CD21 и CD35 ), ассоциированными в данном случае с иммунными комплексами .

Кроме того, ФДК экспрессируют рецепторы для Fc иммуноглобулинов . Фолликулярные дендритные клетки первичных фолликулов оличаются от дендритных клеток, активирующих Т-клетки, по крайней мере по двум признакам. Во-первых, они способны длительное время сохранять нативный антиген на своей поверхности. Во-вторых, данные клетки экспрессируют специализированные молекулы CD23 , которые является лигандом для CR2 - компонента корецептора В-клеток CD19 . Взаимодействующие поверхностные молекулы CD23 и CR2 принимают участие в селекции высокоафинных В-клеток. Был обнаружен в центрах размножения внутри вторичных B-клеточных фолликулов еще один вид АПК - дендритные клетки центров размножения , которые, в отличие от ФДК, экспрессируют белки MHC класса II и способны к миграции. В центре размножения они взаимодействуют с T-клетками. Относительно ФДК первичных и вторичных лимфоидных фолликулов предполагается, что они имеют мезенхимное, а не костномозговое происхождение.

Развитие: Индукторами созревания дендритных клеток являются продукты жизнедеятельности бактерий - ЛПС, РНК и ДНК вирусов, CPG мотив, Т-лимфоцитарные стимулы (CD40L), механический стресс, цитокины - ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО-альфа. Зрелые ДК экспрессируют маркеры - CD83 , CD86 , CMRF44 . Незрелые дендритные клетки захватывают антиген в результате эндоцитоза или макропиноцитоза, в то время как зрелые утрачивают эту способность, но параллельно усиливают стимуляторные свойства по отношению CD4 и CD8 Т-лимфоцитам. По мере созревания изменяются функции клетки (захват, фиксация и переработка антигена на антигенпрезентацию). В конечном итоге они превращают антиген в иммуногенную форму, экспрессируют костимуляторные молекулы и, таким образом, инициируют развитие специфического приобретенного иммунитета. ДК мигрируют через афферентные лимфатические узлы в Т-зависимые зоны вторичных лимфоидных органов. В результате происходит стимуляция клонов наивных Т-клеток, играющих ключевую роль в развитии противоинфекционного, противоопухолевого и поствакцинального иммунитета. Разработка способов регуляции антигенпрезентации ДК способствует решению актуальных проблем иммунопатологии (онкологических, аутоиммунных и аллергических заболеваний). Они становятся центральным объектом создания новых методов иммунотерапии.Клетки Лангерганса из кожи и других плоскоэпителмальных покровов тела, захватив антиген, мигируют в виде "вуалевидных" клеток по афферентным лимфатическим сосудам в паракортикальные T-зависимые области региональных сосудов, чтобы презентировать этот антиген T-клеткам CD4 . (Клетки Лангерганса богаты молекулами MHC класса II ). В T-областях они меняют свою морфологию и уже как интердигитатные клетки они контактируют с T-клетками и презентируют им антиген. Особенно велико их содержание в мозговой зоне тимуса . В этом органе, которому принадлежит основная роль в размножении и созревании T-клеток, ИДК, по-видимому, ответственны также и за устранение T-клеток, реагирующих на собственные антигены организма ( отрицательная селекция ). Особенность дендритных клеток состоит в отсутствии выборочности при столкновении с вирусами. Большинство тканей чувствительны только к ограниченному числу различных вирусов. В то же время дендритные клетки поглощают самые разнообразные вирусные частицы.

Клетки Лангерганса

Клетки Лангерганса - внутриэпидермальные макрофаги, впервые были описаны в 1868 году немецким гистологом известным всем Паулем Лангергансом. Для выделения клеток был использован метод золочения. Он считал их нервными элементами. В последующем клетки Лангерганса рассматривали как стареющие меланоциты. Лишь в последние годы убедительно показано, что эти клетки имеют костномозговое (моноцитарное) происхождение и являются разновидностью макрофагов. Работами G.F. Murphy и соавт. (1986) была показана трансформация дермальных активно фагоцитирующих макрофагов в эпидермальные клетки Лангерганса через промежуточные формы, которые совмещали в себе как свойства моноцитов-макрофагов, так и типичных клеток Лангерганса. Подобно меланоцитам, клетки Лангерганса обладают большим количеством отростков и относительно светлой цитоплазмой. Они обычно располагаются в пределах шиповатого слоя средней части эпидермиса, хотя случайные клетки также могут встречаться и в самых нижних слоях эпидермиса. Клетки Лангерганса имеют костномозговое происхождение, это, так называемые, мо-нонуклеарные клетки которые находятся в эпидермисе. Они предназначены для приема, обработки и представления информации об антигенах окружающей среды (и, возможно, также об эндогенных антигенах) Т-лимфоцитам в коже и в лимфатических узлах, дренирующих кожу. Соответственно, они являются важными медиаторами таких столь разнообразных состояний, как контактные дерматиты и, потенциально, опухолевая регрессия. Резидентная популяция клеток Лангерганса и ассоциированные с ними иммунологически активные лимфоциты и мононуклеары были названы ассоциированной с кожей лимфоидной тканью - SALT (skin-associated lymphoid tissue).Клетки Лангерганса выявляются в эпидермисе всех млекопитающих, включая человека. Кроме эпидермиса, они встречаются в многослойных эпителиях эктодермального происхождения: полости рта, пищевода, роговицы и конъюнктивы глаза, влагалища и шейки матки. Эти клетки обнаружены также в лимфоузлах, селезенке, мозговом веществе тимуса.

В многорядном реснитчатом эпителии воздухоносных путей эти клетки в норме отсутствуют, однако при метаплазии его в многослойный эпителий (например, у курильщиков) появляются там. Подобная же ситуация наблюдается и при метаплазии переходного эпителия мочевого пузыря в многослойный плоский неороговевающий.В последнее время доказано наличие клеток Лангерганса в многорядном эпителии воздухоносных путей в условиях нормы.При обычной световой микроскопии клетки Лангерганса трудно различимы. Электронно-микроскопически в них выявляются характерные цитоплазматические структуры, которые формируют перепончатые диски, часто с внутренней периодичностью и маленькой перепончатой везикулой на поверхности (гранулы Birbeck). Эти гранулы клеток Лангерганса напоминают теннисные ракетки, когда срез исследуется в двумерном плане. Подобно меланоцитам, клетки Лангерганса обладают положительной иммуногистохимической реакцией на наличие протеина S-100. В замороженных срезах или в ткани, сохраненной в растворе Митчела, на их поверхности при иммуногистохимической реакции экспрессируется GDI-антиген. Было показано, что этот гликопротеин является высокоспецифичным маркером для клеток Лангерганса и их пролиферирующих форм, клеток гистиоцитоза X.

Элективными методами выявления клеток Лангерганса являются методы с солями тяжелых металлов (хлориды золота и серебра), солями кобальта, ртути, никеля, хрома. Эти клетки содержат такие ферменты, как маннозидаза, АТФАЗА, гистохимическое исследование которых широко (особенно АТФАЗЫ) также используется для их визуализации. Наиболее точными являются методы иммуногистохимической идентификации клеток Лангерганса, связанные с выявлением специфических антигенов на поверхности клеток при помощи флуоресцирующих моноклональных антител. Такими антигенами у мышей являются la-антигены, а у человека - HLA-Dr и Т6. Надежным способом идентификации внутриэпидермальных макрофагов является электронная микроскопия благодаря характерной их ультраструктуре. Количество клеток Лангерганса в эпидермисе, по данным разных авторов, сильно колеблется от нескольких десятков (30-40) до 1500 на 1 мм2 площади поверхности кожи. Такие различия могут быть связаны с различными методами выявления, возрастом животных или человека, областью исследования и т. д. Известно, что в толстом эпидермисе ладоней и подошв человека количество клеток Лангерганса в 2 раза меньше их числа в коже туловища и конечностей. По данным Мяделыда О.Д. (1985); Полчаниновой В.В.(1996), содержание клеток Лангерганса в коже спины половозрелых крыс составляет 1220 клеток/мм2, а в коже спины и живота человека - соответственно 330 и 340 клеток/мм2.В зависимости от возраста число клеток Лангерганса сильно варьирует.

Так, у новорожденных животных они не выявлялись, а появлялись в эпидермисе впервые у 3-суточных крысят (10 кл/мм2). Затем в течение первого месяца жизни их число постепенно возрастало и достигало 1000-1100 кл/мм2, что было характерно и для половозрелых животных. У старых животных число клеток уменьшалось почти в 3 раза по сравнению с уровнем половозрелых крыс. Нами отмечено также снижение числа клеток Лангерганса и у пожилых людей. Имеются половые различия в числе клеток Лангерганса у человека и животных, причем в коже самцов их численность обычно меньше. Количество клеток Лангерганса может существенно изменяться под действием различных факторов внешней среды и факторов, используемых в физиотерапии. Ультрафиолетовое облучение вызывает стойкое снижение численности этих клеток. Таким же эффектом обладает лазерное облучение.

Работами Мядельца О.Д. показано существенное снижение содержания клеток Лангерганса при действии на организм общего глубокого охлаждения. При этом, наряду со снижением содержания клеток, существенно изменялась форма оставшихся в эпидермисе клеток: они теряли характерную отростчатость, уменьшались в размерах, активность АТФАЗЫ в клетках снижалась. Эти реактивные изменения зависели от возраста животных и продолжительности холодового воздействия.Как отмечалось, клетки Лангерганса являются внутриэпидермальными макрофагами.Однако они, наряду со сходством (наличие активности неспецифической эстеразы и кислой фосфатазы; наличие на рецепторов к Fc-фрагменту IGG и СЗ-компоненту комлемента; способность к активной миграции; способность к секреции интерлейкина-1; способность к фагоцитозу; экспрессия антигенов гистосовместимости класса II;способность презентировать антиген и стимулировать лимфоциты), имеют и существенные отличия от типичных макрофагов. Эти отличия следующие. Клетки Лангерганса обладают меньшей фагоцитарной активностью и способностью прилипать к стеклянным поверхностям, чем типичные макрофаги. Они не могут поглощать целые клетки или их фрагменты, а фагоцитируют лишь растворимые и мелкозернистые вещества. У них отсутствует активность типичных для макрофагов ферментов, таких как глюкуронидаза, пероксидаза, 5-нуклеотидаза, лизоцим, а-1-антитрипсин и а-1-антихимотрипсин.

Клетки Лангерганса несут на своей поверхности отличающийся от макрофагов антигенный набор. Они в 50 раз сильнее экспрессируют на своей поверхности HLA-DR-антиген, чем моноциты крови. В дополнение к классическим антигенам макрофагов они несут некоторые маркеры Т-лимфоцитов (Т6 и Т4).У них выявляется белок S-100, характерный для нервной ткани и обычно отсутствующий у макрофагов. Имеются и ультраструктурные отличия клеток Лангерганса от макрофагов: меньшее содержание лизосом, отсутствие фаголизосом и наличие гранул Бирбека. Все эти различия до сих пор вызывают споры в отношении природы клеток Лангерганса. Однако все возрастающее количество фактов подтверждает моноцитарную природу клеток и заставляет противников этой точки зрения превращаться в ее адептов. Как отмечалось, выявлены промежуточные клетки, имеющие свойства и типичных макрофагов, и клеток Лангерганса. Было показано, что некоторые макрофаги также несут белок S-100, который, таким образом, не является абсолютным маркером нервной ткани.

В эпидермисе клетки Лангерганса располагаются в базальном слое или супрабазально. При выявлении АТФАЗНЫМ методом они окрашиваются в черный или коричневый цвет. Иногда можно видеть, что ядро клеток не окрашивается или окрашивается слабее, чем перикарионы и отростки.Эти отростки могут уходить в дерму и заканчиваться там либо слепо, либо контактировать с гемокапиллярами. Эта связь отростков клеток Лангерганса с гемокапиллярным руслом может являться либо проявлением миграционного процесса, либо отражением какой-то эндокринной функции клеток.

Вопросы происхождения гранул клеток Лангерганса, их функций и содержимого до конца не разрешены. Ряд исследователей полагают, что они формируются в комплексе Гольджи и отражают процесс секреции.По другим предположениям гранулы формируются в результате пиноцитоза/ фагоцитоза. Авторы этой гипотезы рассматривают гранулы Бирбека как транспортные органеллы, несущие антигены к месту внутриклеточной переработки или разрушения.

Роль в инициации иммунитета. Особое место в формировании иммунного ответа принадлежит клеткам Лангерганса . До недавнего времени эти клетки относили к тканевым макрофагам кожи. В настоящее время считается, что этот тип клеток функционально и морфологически следует относить к предшественникам дендритных клеток.При проникновении патогена через поврежденный участок кожи среди прочих клеточных форм в реакцию изоляции микроорганизма вступают клетки Лангерганса, способные к фагоцитозу, но не экспрессирующие костимулятор В7 .Мигрируя по лимфатическим сосудам в ближайший лимфатический узел клетки оседают и трансформируются в типичные дендритные клетки с поверхностным корецептором В7, что создает условия для включения в иммунный ответ CD8 T-клеток и CD4 T-клеток .Древовидные отростки клеток Лангерганса эффективно осуществляют захват и процессинг антигена в коже.Затем происходит его презентация специфическим кожным лимфоцитам. Количество клеток Лангерганса значительно возрастает при аллергических реакциях, таких как контактный дерматит.

Клетки Лангерганса при старении.Число клеток Лангенгарса в эпидермисе с возрастом снижается. Было обнаружено уменьшение количества клеток Лангерганса на 15% в коже ягодиц у лиц старше 65 лет по сравнению с лицами моложе 24 лет.При сравнительном анализе числа и ультраструктуры клеток Лангенгарса с закрытых и открытых участков кожи выявлены более значительное снижение их количества в фотоповрежденной коже, агрегация вокруг фотоповрежденных вакуолизированных кератиноцитов, в непосредственной близи с лимфоцитами, прямые контакты с меланоцитами. Установлена обратная зависимость между плотностью распределения клеток в эпидермисе и тяжестью фотоповреждения. Количество гранул Бирбека в клетках и число дендритных отростков уменьшается, преобладают недифференцированные клетки.Кроме того, при хронологическом старении снижается миграционная активность клеток JIАНГЕНГАРСА в ответ на воздействие ФНО-а, на их поверхности уменьшается число молекул адгезии, продуктов генов главного комплекса гистосовместимости II класса и костимулирующих молекул. Клинически это сочетается с подавлением контактной гиперчувствительности у пожилых лиц.

Клетки Лангерганса и «иммунная неприкосновенность» отдельных микроорганизмов .

На коже и в кишечнике человека живет едва ли не больше сапрофитных бактерий, чем «родных» клеток в организме. Исследователи института Centenary Institute в Сиднее нашли, наконец, ответ на вопрос, почему наша иммунная система не уничтожает эти микроорганизмы а, наоборот,«дружит» с ними. Оказывается, такие взаимоотношения определяют клетки Лангерганса - внутриэпидермальные макрофаги из наружных слоев кожи. Статья об этом открытии опубликована в сегодняшнем выпуске «Proceedings of the National Academy of Sciences».Команда ученых под руководством профессора Барбары Фазекас де Сейнт Грос (Barbara Fazekas de St Groth) обнаружили, что внутриэпидермальные макрофаги (клетки Лангерганса) блокируют иммунный ответ организма.

Чтобы проверить истинность открытия, ученые провели ряд экспериментов на лабораторных мышах. Мыши были генетически смоделированы так, чтобы их иммунной реакцией могли «управлять» только клетки Лангерганса. Затем на животных воздействовали различными способами и измеряли ответ иммунной системы. «Чтобы мы им не давали, нам не удавалось получить долговременную иммунную реакцию - клетки Лангерганса стимулировали иммунную толерантность», - говорит профессор Фазекас.Эти результаты, кажется, противоречат всем законам иммунологии, ведь основной функцией дендритных клеток, к которым относятся клетки Лангерганса, принято считать презентацию антигенов Т-клеткам - т.е. закрепление за патогенными элементами маркера антигена, указывающего на необходимость их скорейшего уничтожения организмом.«Это полная противоположность того, что от них можно ожидать. Раньше, мы были уверены, что любая активность дендритных клеток - это начало длительного иммунного ответа», - говорит профессор Фазекас.

Все оказалось значительно сложнее. Образно говоря, получается, что на внешнем рубеже (первом уровне охраны) внутрикожные макрофаги ставят на тот или иной микроорганизм маркер «не трогать». И только на дальнейших уровнях, на тех, у кого нет такой «охранной грамоты», могут поставить маркер «уничтожить».«Мы еще многого не знаем об иммунной системе, - говорит Фазекас. - Но иногда можно добиться результатов, просто имитируя ее работу, как в случае с прививками. Если нам удастся сымитировать действия клеток Лангерганса, то мы сможем повышать толерантность организма к определенным антигенам, как сейчас делает наша кожа».

2. Презентация антигена

Презентация (представление антигена Т-лимфоцитам) осуществляется в результате поглощения антигена антигенпрезентирующей клеткой (АПК), расщепления его внутри клетки ферментами, связывания образующихся антигенных пептидов с молекулами МНС ("загрузка" антигенных пептидов в желобки собственных молекул МНС I, II класса) и выхода их на поверхность клетки для представления (presentation) Т-лимфоцитам.

Антигенраспознающий В-клеточный рецептор В-линфоцитов (BCR - англ. В-се11 Receptor) построен из молекулы мембранного иммуноглобулина (mlg, состоящий из двух одинаковых тяжелых Н- и двух одинаковых легких - L-цепеи) и двух молекул CD79 (Ig?, Ig?) - BCR имеет трансмембранные и внутрицитоплазматические сегменты, передающие внутриклеточные сигналы.

Антигенраспознающий Т-клеточный рецептор Т-лиифоцитов (TCR - англ. Т-се11 Receptor) имеет две формы - ?? и ??, которые соединены в мембране клетки с комплексом CD3. Димеры ?? и ?? также как молекулы иммуноглобулина, имеют V- и С-домены. TCR совместно с корецепторами CD8 или CD4 распознает комплекс пептид-антиген МНС первого (I) или второго (II) класса.

Антигенпрезентирующая, или антигенпредставляющая, клетка (АПК) захватывает антиген путем эндоцитоза и расщепляет его до пептидных фрагментов, которые связываются внутри клетки с молекулами МНС I или II класса и выставляются на поверхность клетки. Профессиональными АПК для лимфоцитов являются дендритные клетки (DC), В-лимфоциты, макрофаги. Роль АПК могут также выполнять эндотелиальные клетки, фибробласты, кератиноциты и некоторые другие клетки, способные при активации экспрессировать МНС и цитокины. дентдритный клетка лангерганс иммунитет

Разновидности антигенпрезентирующих клеток

Т-лимфоциты (тимусзависимые лимфоциты) дифференцируются в тимусе - лимфоциты Т??. Другие - лимфоциты Т?? возможно дифференцируются в слизистых оболочках ЖКТ. Имеют антигенраспознающий рецептор - TCR (T-клеточный рецептор), состоящий из двух форм - ?? или ??. Антигенраспознающий рецептор - TCR распознает антигенный пептид, связанный с МНС антигенпрезентирующих клеток (АПК). В результате, при действии костимулирующих факторов, клетки дифференцируются в Т-хелперы или цитотоксические Т-лимфоциты.

Цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ, CTL, или Т-киллеры) имеют - Т-клеточный рецептор (TCR) и корецептор CDS, которые участвуют в распознавании комплекса антигенный пептид МНС I класса. Активированные, дифференцированные цитотокеические Т-лимфоциты , вызывают гибель клеток-мишеней в результате контакта и участия перфорина, гранзимов, Fas-рецепторов и факторов некроза опухолей.

NK-клетки (normal killers, или natural killers - нормальные киллеры) в кооперации с цитокинами оказывают неспецифическую цитотоксичность против инфицированных вирусом клеток, стареющих и опухолевых клеток. NK-клетки убивают клетки-мишени на основе лектинового распознавания или антителозависимои клеточной цитотоксичности.

В-лимфоциты дифференцируются в костном мозге (или в бурсе - фабрициевой сумке, находящейся в клоаке птиц). Выполняют роль антигенпрезентирующей клетки (АПК) и, после преобразований (в результате связывания антигена) В-лимфоциты дифференцируются в плазматические клетки, продуцирующие антитела. В-лимфоциты получают антиген от фолликулярных дендритных клеток (FDC), несущих иммунные комплексы антиген-антитело, а также в результате рецептор-опоередованного поглощения.

Презентация антигена T-клеткам - это придание проникшему антигену иммуностимулирующих свойств вследствие образования комплексов этого антигена с молекулами MHC . Презентации антигена часто предшествует его процессинг .

Проникшие в организм антигены подвергаются внутриклеточному расщеплению, в результате которого образовавшиеся пептиды связываются с молекулами MHC класса I или II в полости этих молекул. Рецепторы T-клеток (ТКР) распознают аминокислотные последовательности этих фрагментов (в отличие от этого антитела распознают конформационные детерминанты).Презентировать антигены могут самые разнообразные антигенпрезентирующие клетки (АПК) в зависимости от того, где и как происходит первичное взаимодействие антигена с иммунной системой.Т-клеточный ответ примируется тремя типами антигенпрезентирующих клеток (АПК) ,каждый из которых адаптирован к обработке определенного класса антигенов : · - макрофагами , захватывающими и перерабатывающими до иммуногенной формы в основном бактерии и другие корпускулярные антигены;

· - дендритными клетками , которые поглощают самые разнообразные вирусные частицы, и · - В-клетками , активность которых направлена на белковые антигены, включая бактериальные токсины.

При этом, чтобы наивная T-клетка вышла в процесс своего развития до форм зрелых эффекторов, необходимы два сигнала от клеточной поверхности к геному.Связывание антигенраспознающего T-клеточного рецептора с комплексом антигенный пептид:молекулы I или II класса МНС и включение в комплексообразование корецепторов CD8 или CD4 обеспечивает формирование первого сигнала к пролиферации и дифференцировке T-клеток .Для полноценного развития специфического ответа необходим второй сигнал от клеточной поверхности к геному.Костимулятором в данном случае выступает молекула В7 , экспрессирующаяся на поверхности антигенпрезентирующей клетки .Рецептором для В7 на поверхности наивной Т-клетки является белок CD28 . Взаимодействие CD28:В7 обеспечивает формирование второго сигнала.Помимо CD28 активированные наивные Т-клетки синтезируют и экспрессируют еще один белок с костимулирующей активностью - CTLA-4 , обладающей большей афинностью в сравнении с В7.Совместное костимулирующее действие этих молекул оказывает больший эффект на развитие Т-клеток.Наиболее эффективно начальную активацию покоящихся CD4 T-клеток обеспечивают дендритные клетки , для которых характерен высокий уровень экспрессии молекул MHC класса II.Однако макрофаги и B-клетки также могут экспрессировать молекулы MHC класса II.В случае очень низкой концентрации антигена B-клетки с высокоаффинными антигенными рецепторами ( IGM или IGD ) становятся основными АПК, поскольку другие типы клеток не могут захватить достаточного количества антигенного материала.При вторичном иммунном ответе (протекающем с участием большого количества антигенспецифичных B-клеток).B-клетки также могут играть основную роль в презентации антигена. В презентации антигена помимо комплекса ТКР с антигенным пептидом, находящегося в полости молекулы MHC, участвует множество костимулирующих молекул клеточной поверхности: ICAM-1 , B7-1 (CD80) , B7-2 (CD86) , CD2 . Наиболее эфективны из них B7-1 (CD80) и B7-2 (CD86).

MHC антигены

Антигены главного комплекса гистосовместимости (MHC) - это группа поверхностных белков различных клеток организма, играющих ключевую роль в опосредованных клетками иммунных реакциях. Антигены MHC кодируются комплексом генов, обозначаемым HLA у человека и H-2 у мыши. П

Вывод
Дендритные клетки были впервые описаны Полом Лангергансом (клетки Лангерганса) в конце девятнадцатого века.Дендритные клетки, которые также называют «древовидными», - один из видов иммунокомпетентных клеток крови, ответственных за нормальную работу защитных систем организма. Незрелые дендритные клетки называются также вуалевыми клетками. Дендритные клетки находятся в крови и различных органах, преимущественно лимфоидных.Этот тип антигенпрезентирующих клеток обладает выраженной и, что очень важно, постоянной экспрессией костимулятора В7 , молекул I и II классов МНС , а также адгезинов ICAM-1 , ICAM-3 , LFA-3 .Эти клетки осуществляют поиск, захват и первичное разрушение патогенных организмов. Фрагменты разрушенных патогенов, захваченные отростками («дендритами») этих клеток, активируют так называемые Т-клетки, которые и «добивают» патогены, останавливая развитие патологии. Кроме того, дендритные клетки препятствуют развитию таких аутоиммунных заболеваний, как диабет типа 1. Эти заболевания возникают изза ошибочной реакции иммунной системы, атакующей собственные белки. Поскольку дендритные клетки играют главную роль в развитии многих защитных реакций организма, можно будет создавать на их основе новые средства иммунной терапии. Индукторами созревания дендритных клеток являются продукты жизнедеятельности бактерий - ЛПС, РНК и ДНК вирусов Дендритные клетки развиваются из стволовых клеток костного мозга, что было выяснено еще в 1975 году. На основании результатов недавнего исследования ученые выявили, какие именно типы предшественников дают начало все новым и новым поколениям дендритных клеток. Кроме того, выяснилось, что эти клетки более специализированы, чем считалось ранее, - вся их совокупность эффективно организована в специальные «отряды», каждый из которых отвечает за борьбу со специфическим патогенным фактором. За последние 10 лет наши представления о дендритных клетках, их происхождении и функциях значительно уточнились.

Например, гистиоцитоз из клеток Лангерганса- заболевание, характеризующееся накоплением и/или пролиферацией в очагах поражения клеток с характеристиками эпидермальных гистиоцитов - клеток Лангерганса. Число клеток Лангенгарса в эпидермисе с возрастом снижается. Эксперты обнаружили новые свойства дендритных клеток, известных как CD8 альфа (CD8a DC). CD8a составляют около 10% всех дендритных клеток в организме. Изучая основные функции этих клеток, ученые закладывают основу для их использования против вирусных и бактериальных инфекций.

Они также необходимы для нормального функционирования сосудов и сердечных клапанов. В 2008 г. эти исследователи установили, что в мозге присутствует собственная популяция так называемых дендритных клеток. Клетки такого типа участвуют в развитии иммунных реакций в других частях тела, проводя предварительную переработку вредных веществ (антигенов) и передавая их Т-лимфоцитам, которые затем размножаются и атакуют антигены.

Итак, дендритные клетки играют основную роль в формировании и клеточного, и гуморального антивирусного иммунитета.

Список литературы
1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

Размещено на .ru

Вы можете ЗАГРУЗИТЬ и ПОВЫСИТЬ уникальность
своей работы


Новые загруженные работы

Дисциплины научных работ





Хотите, перезвоним вам?